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茴三硫-2-羟丙基-β-环糊精包合物的制备、性质及应用研究

一、引言

1.1研究背景与意义

茴三硫（AnetholTrithione），化学名为5-对甲氧苯基-3H-1，2-二硫-3-硫酮，作为一种具有广泛药理作用的化合物，在临床应用中已有长达50年的历史，主要用于保肝利胆等治疗。然而，其疏水性的特性成为了制约其药效发挥的关键因素。由于疏水性强，茴三硫在体内的溶出过程受到极大限制，药物难以有效溶解并释放到体液中，导致其生物利用度较低。这意味着患者在服用常规剂量的茴三硫时，药物不能充分被吸收利用，从而影响治疗效果，甚至可能需要增加用药量来达到预期的治疗目的，这无疑增加了患者的经济负担和潜在的药物不良反应风险。

2-羟丙基-β-环糊精（2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin，简称2-HP-β-CD）作为β-环糊精的一种亲水性衍生物，具有独特的分子结构和优良的性能。它拥有“内疏水、外亲水”的特殊立体环状结构，这种结构使得它能够与疏水性药物形成稳定的包合物。当2-HP-β-CD与茴三硫发生包合作用时，茴三硫分子被包裹在2-HP-β-CD的疏水空腔内，而2-HP-β-CD的亲水外表面则使整个包合物具有良好的水溶性。这不仅有效提高了茴三硫的溶解度，还能促进其在体内的溶出和吸收过程，从而显著提高其生物利用度。

从临床应用的角度来看，提高茴三硫的生物利用度可以使药物更快、更有效地发挥治疗作用，有助于提高治疗效果，缩短治疗周期，减少患者的痛苦。同时，生物利用度的提高还可以降低药物的使用剂量，减少因大剂量用药带来的潜在不良反应，提高药物治疗的安全性和患者的顺应性。此外，对于医药研发领域而言，研究茴三硫-2-羟丙基-β-环糊精包合物的制备工艺、性质及应用效果，有助于拓展环糊精包合技术在药物研发中的应用范围，为开发更多高效、安全的药物制剂提供理论依据和实践经验，推动医药产业的发展。

1.2研究目的与内容

本研究旨在通过深入探索，制备出茴三硫-2-羟丙基-β-环糊精包合物，并全面系统地研究其制备工艺、性质及应用效果，具体内容如下：

制备工艺研究：通过对不同制备方法的细致考察，如饱和水溶液法、研磨法、超声法等，深入研究各方法的操作条件对包合物形成的影响。同时，系统考察药物与环糊精的比例、反应温度、反应时间、搅拌速度等关键因素对包合物包合率和载药量的影响，通过单因素实验和正交实验等优化手段，确定最佳的制备工艺条件，以确保能够获得包合效果良好的茴三硫-2-羟丙基-β-环糊精包合物。

性质研究：运用多种先进的分析测试技术，如差示扫描量热法（DSC）、X射线衍射法（XRD）、红外光谱法（IR）、核磁共振波谱法（NMR）等，对茴三硫-2-羟丙基-β-环糊精包合物的结构进行精确表征，明确茴三硫与2-羟丙基-β-环糊精之间的相互作用方式和包合模式。此外，还将对包合物的溶解度、溶出度、稳定性等重要理化性质进行深入研究，全面了解包合物的性质特点，为其后续应用提供坚实的理论基础。

应用效果研究：开展茴三硫-2-羟丙基-β-环糊精包合物的初步动物体内试验，通过合理设计实验方案，对比包合物与茴三硫原料药在动物体内的药代动力学参数，如血药浓度-时间曲线下面积（AUC）、峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、平均滞留时间（MRT）等，准确评估包合物对茴三硫生物利用度的提高程度。同时，观察动物在给药后的不良反应情况，对包合物的安全性进行初步评价，为其临床应用提供重要的参考依据。

1.3研究方法与技术路线

制备方法：采用饱和水溶液法作为主要的制备方法，该方法具有操作相对简单、易于控制、包合效果较好等优点。具体操作过程为：首先，准确称取一定量的2-羟丙基-β-环糊精，加入适量的蒸馏水，在一定温度下搅拌使其完全溶解，制备成饱和水溶液。然后，将茴三硫以固体形式或溶解于适量的有机溶剂中，缓慢加入到上述饱和水溶液中，继续搅拌一定时间，使茴三硫与2-羟丙基-β-环糊精充分接触并发生包合反应。反应结束后，将反应液冷却至室温，使包合物结晶析出，通过过滤、洗涤、干燥等操作，得到茴三硫-2-羟丙基-β-环糊精包合物。此外，还将对研磨法和超声法进行探索研究，与饱和水溶液法进行对比，以确定最佳的制备方法。

分析测试手段：利用高效液相色谱法（HPLC）对茴三硫-2-羟丙基-β-环糊精包合物的含量及包合率进行精确测定。通过优化色谱条件，如选择合适的色谱柱、流动相组成、检测波长等，确保测定结果的准确性和重复性。采用差示扫描量热法（DSC）研究包合物的热性质，通过分析DSC曲线，了解包合物在加热过程中的热转