单分子实时测序在地中海贫血精准防控中的临床应用专家共识(2025版).docxVIP

单分子实时测序在地中海贫血精准防控中的临床应用专家

共识(2025版)

摘要

地中海贫血(地贫)是一种高发的遗传性血红蛋白病，全球约有

3.5亿人为地贫基因致病变异携带者，我国南方地区携带率高达10%~25%。通过血液学筛查、热点变异检测以及基于其他技术的罕见型地贫基因检测的多层级序贯筛诊模式在地贫防控中取得了显著的成

效，但其流程冗繁、受检者及医疗成本高、咨询压力大，存在明显的局限性。单分子实时测序技术以其长读长和准确识别碱基序列的优点，不仅能够拓宽地贫基因变异检测的范围，还能够直接确定α-和β-

珠蛋白基因的单体型和结构重排，显著提高检出率，降低误检和漏检率，对于改进地贫基因检测具有革命性意义。随着技术的成熟和成本的下降，单分子实时测序在地贫防控中的应用越来越广泛，目前已积累超过50项临床研究和30万例临床应用数据。本共识基于这些循证证据，通过探讨单分子实时测序在临床地贫基因检测中的应用范围、操作流程及局限性，为临床医师、实验室人员和政策制定者提供参考和指导，助力全生命周期的地贫精准防控。

前言

地中海贫血(thalassemia,以下简称地贫)是指由于珠蛋白基因变异引起的一种或多种珠蛋白肽链合成障碍导致的遗传性溶血性贫血，呈常染色体隐性遗传，是全球患病人数最多的单基因病之一。根据珠蛋白链的受损情况，地贫主要分为由α-珠蛋白基因簇中的HBA2

基因(OMIM*141850)和/或HBA1基因(OMIM*141800)缺陷导致的α-地贫(OMIM)与由β-珠蛋白基因簇中的HBB基因(OMIM*141900)缺陷导致的β-地贫(OMIM)。其表型的严重程度与α/β珠蛋白的失衡有关。α-地贫的临床表现随α-珠蛋白基因缺陷数量的增加而加重，按表型的严重程度可分为静止型、轻型、血红蛋白H(hemoglobinH,HbH)病和HbBarts水肿胎综合征。HbH病又称为中间型α-地贫，患者的临床表现差异较大，可出现轻度、中度或重度贫血，少数贫血较重者存在脾功能亢进，切除后症状可改善。HbBarts水肿胎综合征又称为重型α-地贫，为致死性。受累胎儿由于严重贫血和缺氧，常在妊娠23~38周在宫内或分娩后半小时内死亡。β-地贫的临床表现主要取决于基因型，按表型由轻到重可分为静止型、轻型、中间型和重型。中间型β-地贫患儿通常在2岁之后发病，表现为中至重度的溶血性贫血，而重型β-地贫患儿通常在出生后3~6个月内发病，其生存依赖于输血治疗。当α基因重复(如α-三联体、α-四联体等)合并β基因变异时，将加重珠蛋白α链/β链比例的失衡，导致更严重的贫血症状。根据《中国地中海贫血蓝皮书》,重型地贫患者可通过输血治疗或骨髓移植治疗，其年均医疗费用分别为10万元和40万元左右，不仅给罹患疾病家庭造成巨大的经济压力，也对社会

医疗资源和政府财政造成沉重的负担。因此，开展地贫筛查对于减少重型地贫患儿的出生，提高人口质量，减少家庭和社会负担具有重要意义。

我国长江以南为地贫高发区域，其中以广西、海南和广东最为严重，其地贫基因变异携带率分别高达25%、21%和19%。目前我国已在南方10个高发省份开展了政府指导下的地贫防控服务项目。然而，

由于人口流动，我国北方及丝绸之路沿线的新疆、北京、河南等地也有地贫病例的报道。近期的一项研究表明，北京的贫血孕妇地贫变异携带率高达16%,且携带者中籍贯为北方地区的孕妇占比高达63%。由于北方地区临床尚未常规开展地贫基因筛查，部分地贫携带者可因滥用铁剂而导致氧化应激损伤、妊娠期糖尿病等并发症的风险。基于北方地区特定的血液病谱特征，针对贫血的孕妇及儿童，可考虑在启动补铁治疗前实施地贫基因筛查，以避免医源性铁过载的发生。

当前地贫防控的策略是基于”多层级序贯筛诊模式，即首先采取基于血液学表型的筛查技术，以全血细胞分析和血红蛋白电泳分析作为主要的筛查指标，之后采用跨越断裂点PCR(Gap-PCR)、PCR-反向点杂交法(PCR-reversedotblotting,PCR-RDB)、多重连接探针扩增(multipleligation-dependentprobeamplification,MLPA)、

Sanger测序、二代测序(next-generationsequencing,NGS)等方法，

对血液学指标筛查阳性的样本进行检测以确定其基因型。尽管上述筛诊策略的实施已使地贫防控工作取得了显著成效，但由于珠蛋白基因具有重复性序列且变异类型复杂多样，运用该策略防控地贫流程冗繁