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抗菌药物联合疗法在下呼吸道感染中的应用2005.12

抗菌药物作用分类Ⅰ、繁殖期杀菌剂，如青霉素类、头孢

菌素类和氟喹诺酮类等。Ⅱ、静止期杀菌期，如氨基糖苷类等。Ⅲ、快效抑菌剂，如四环素类、氯霉素

类和大环内酯类等。Ⅳ、慢效抑菌剂，如磺胺药、环丝氨酸等。

抗菌药物联用的

目的、方式目的：增加疗效，减少和延缓耐药性的产生，不增加不良反应。方式：以两联为主。

有无其他目的？

协同作用的机制（Ⅰ）两药作用机制相同，但作用于不同环节，如复方磺胺甲恶唑SMZ/TMP（SMZco），SMZ抑制二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸合成受阻；TMP抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原成四氢叶酸，两者合用使细菌的叶酸代谢受到序贯的双重阻断。

协同作用的机制（Ⅱ）两者作用机制不同，联用后起协同作用

⑴细胞壁渗透性改变：

如青霉素类或头孢菌素类与氨基苷类

联用；

⑵细胞膜渗透性改变：

如两性霉素B与氟胞嘧啶合用起协同作

用。两性霉素B损伤真菌细胞膜，氟胞

嘧啶进入真菌细胞内，抑制DNA和

RNA的合成。

协同作用的机制（Ⅲ）一些β内酰胺类药物与酶抑制剂合用：

如氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸、替卡西林/克拉维酸、哌拉西林/三唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦。

Β-内酰胺酶作用机理阿莫西林+克拉维酸（力泊丁）克拉维酸与β-内酰胺酶不可逆结合，阿莫西林作用于PBP，杀死细菌。细胞膜阿莫西林克拉维酸青霉素结合蛋白β-内酰胺酶

Β内酰胺酶抑制剂

复合制剂的特点复合制剂中的两药药代动力学性质相近。两药配伍后不良反应不增加。两药联合后β内酰胺酶抑制剂保护β内酰胺类药物不被细菌产生的灭活酶水解。从而扩大了抗菌谱，增强了抗菌活性。但不增强敏感细菌和非产β内酰胺酶的耐药菌的抗菌活性

血药浓度同步性，呈现最佳的协同抗菌活性6名健康受试者静脉滴注哌拉西林/三唑巴坦（4g/0.5g）哌拉西林三唑巴坦011010010000123456789（h）血浆浓度（ug/ml）文献：JAntimicrobChemother，1993；31（supplA）：39

联用时的药物剂量和

给药顺序问题Ⅰ+Ⅲ类，有可能产生拮抗作用。有报道治疗肺炎链球菌性脑膜炎

单用大剂量青霉素：病死率30.2%（13/43）

青霉素+金霉素：病死率71.4%（10/14）?在动物实验中对青霉素敏感株

青+四环素或氯霉素时，青霉素的抗菌活性可能受到干扰。但加大青霉素剂量，或四环素剂量减少而低于有效抑菌浓度，或加大剂量至具杀菌作用时，则无拮抗现象。

先四，后青，或同时用，可出现拮抗，若先青，后四，则不出现拮抗。

补充说明作用机制或作用方式相同的抗菌药物不宜联合应用，其理由为：

⑴可能增加毒性

⑵可产生诱导灭活酶

⑶可因竞争同一靶位而出现拮抗现象

如红霉素+氯霉素或红霉素+林可霉素可竞争结合靶位—细菌核糖体50S亚基而产生拮抗作用；两种不同的氨基糖苷类合用，将增加耳、肾毒性。

联合疗法在下呼吸道感染中的应用

严重感染（1999年我国CAP指南）有下列病征多为重症肺炎表现：意识障碍。呼吸频率＞30次/min。PaO2＜60mmHg、PaO2/FiO2＜300，需行机械通气治疗。血压＜90/60mmHg。胸片显示双侧或多肺叶受累，或入院48h内病变扩大＞50%。少尿：尿量＜20ml/h，或＜80ml/4h，或急性肾功能衰竭需要透析治疗。

联合治疗用于CAP患者—必需是重症或住院病人！?第2、3代头孢菌素或β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂

±

大环内酯类，

?或氟喹诺酮类±氨基苷类药物。?如疑有假单胞菌感染，则可用具