肿瘤免疫治疗方法.docVIP

肿瘤免疫治疗方法

肿瘤免疫治疗是一种通过激活或增强人体自身免疫系统来对抗肿瘤的治疗策略，它彻底改变了传统癌症治疗的格局。与手术、化疗和放疗等直接攻击肿瘤细胞的方法不同，免疫治疗的核心在于**“唤醒”**免疫系统，使其能够识别并清除肿瘤细胞。近年来，随着对肿瘤免疫逃逸机制的深入理解，多种创新的免疫治疗方法应运而生，并在临床实践中展现出显著的疗效。

一、免疫检查点抑制剂：解除免疫抑制的“刹车”

免疫检查点是免疫系统中存在的一类分子，它们在正常情况下扮演着“刹车”的角色，防止免疫系统过度激活而损伤正常组织。然而，肿瘤细胞常常利用这些检查点分子（如PD-1/PD-L1、CTLA-4）来逃避免疫系统的攻击。免疫检查点抑制剂通过阻断这些分子的作用，重新激活免疫系统对肿瘤的杀伤能力。

1.PD-1/PD-L1抑制剂

PD-1（程序性死亡受体-1）是表达在T细胞表面的一种蛋白质，而PD-L1（程序性死亡配体-1）则广泛存在于肿瘤细胞和肿瘤微环境中的其他细胞表面。当PD-1与PD-L1结合时，会向T细胞传递抑制信号，导致T细胞功能耗竭，无法有效杀伤肿瘤细胞。PD-1/PD-L1抑制剂通过特异性结合PD-1或PD-L1，阻止两者的相互作用，从而解除对T细胞的抑制。

这类药物在多种癌症治疗中取得了突破性进展，例如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌等。以黑色素瘤为例，在PD-1抑制剂出现之前，晚期黑色素瘤患者的5年生存率不足10%，而使用PD-1抑制剂后，部分患者的生存期显著延长，甚至实现了长期缓解。此外，PD-1/PD-L1抑制剂还具有**“拖尾效应”**，即部分患者在停药后仍能维持较长时间的疗效，这与传统化疗的短期效果形成鲜明对比。

2.CTLA-4抑制剂

CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4）是另一种重要的免疫检查点分子，主要表达在活化的T细胞表面。它通过与B7分子（存在于抗原呈递细胞表面）结合，竞争性抑制CD28分子的活化信号，从而抑制T细胞的增殖和活化。CTLA-4抑制剂通过阻断CTLA-4与B7的结合，增强T细胞的活化和增殖，促进其对肿瘤细胞的杀伤。

CTLA-4抑制剂是最早应用于临床的免疫检查点抑制剂，其代表药物伊匹木单抗已被批准用于晚期黑色素瘤的治疗。与PD-1/PD-L1抑制剂相比，CTLA-4抑制剂的作用机制更侧重于激活初始T细胞，而PD-1/PD-L1抑制剂则主要作用于肿瘤微环境中的效应T细胞。因此，两者联合使用时，可能通过协同作用进一步增强免疫应答，提高治疗效果。

二、过继性细胞免疫治疗：武装免疫系统的“特种部队”

过继性细胞免疫治疗是指将体外激活和扩增的免疫细胞回输到患者体内，以增强其抗肿瘤免疫反应的治疗方法。这类治疗方法的核心是为患者提供大量具有抗肿瘤活性的免疫细胞，相当于为免疫系统“补充兵力”。

1.CAR-T细胞治疗

CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）治疗是过继性细胞免疫治疗领域的重大突破。其基本原理是通过基因工程技术，将患者自身的T细胞进行改造，使其表达能够特异性识别肿瘤抗原的嵌合抗原受体（CAR）。CAR通常由肿瘤抗原识别域（如单链抗体片段）、跨膜域和胞内信号域组成。当CAR-T细胞与肿瘤细胞表面的抗原结合时，胞内信号域会激活T细胞，使其发挥杀伤肿瘤细胞的作用。

CAR-T细胞治疗在血液系统恶性肿瘤中取得了令人瞩目的疗效，尤其是在复发难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的治疗中。例如，针对CD19抗原的CAR-T细胞治疗，使部分ALL患者的完全缓解率达到80%以上，为这些患者带来了治愈的希望。然而，CAR-T细胞治疗也存在一些局限性，如**细胞因子释放综合征（CRS）**和神经毒性等副作用，以及在实体瘤治疗中面临的肿瘤异质性、免疫抑制微环境等挑战。

2.TCR-T细胞治疗

TCR-T（T细胞受体T细胞）治疗与CAR-T细胞治疗类似，也是通过基因工程技术改造T细胞，但它利用的是T细胞自身的T细胞受体（TCR）来识别肿瘤抗原。TCR能够识别肿瘤细胞表面由主要组织相容性复合体（MHC）呈递的肿瘤抗原肽，而CAR则直接识别肿瘤细胞表面的抗原。因此，TCR-T细胞治疗的靶点范围更广，不仅包括肿瘤细胞表面的蛋白抗原，还包括细胞内的蛋白抗原。

TCR-T细胞治疗在实体瘤治疗中具有潜在的优势，因为许多实体瘤的抗原是细胞内蛋白，无法被CAR-T细胞识别。目前，TCR-T细胞治疗在黑色素瘤、滑膜肉瘤等实体瘤的临床试验中显示出一定的疗效。然而，TCR-T细胞治疗也面临着一些挑战，如TCR的亲和力和特异性难以控制，可能导致脱靶效应；以及肿瘤微环境对T细胞的抑制作用等。

3.肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗

肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）是指从肿瘤组织中分离出来的淋巴细胞，这些细胞在肿瘤微