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CNPNPRB信号通路与身材矮小研究进展

目录ContentsCNP-NPRB信号通路概述NPR2基因变异与身材矮小CNP类似物在身材矮小治疗中的应用其他相关基因变异与身材矮小

CNP-NPRB信号通路概述

TITLEHERECNP的生成与作用CNP的生成过程CNP是由NPPC基因编码成钠尿肽前体，经过加工修饰后得到NT-proCNP和CNP-53，再由酶切割得到成熟的CNP。CNP对骨骼发育的重要性研究发现，NPPC基因敲除小鼠表现出早期生长板闭合，而NPPC基因过度表达可导致小鼠长骨过长，证明了CNP浓度对骨骼发育的重要性及双向调节作用。CNP通过CNP-NPRB信号通路发挥作用CNP在软骨组织中大量表达，以旁分泌的方式作用于软骨生长板的NPRB，通过CNP-NPRB信号通路发挥其对软骨生长板的促进作用，从而影响儿童身高。

NPRB的基因定位与结构NPRB在CNP-NPRB信号通路中的角色NPR2基因变异与NPRB功能异常NPRB基因位于染色体9p13.3上，长约16.5kb，包含22个外显子。其编码的NPRB蛋白由1047个氨基酸组成，是具有鸟苷酸环化酶活性的单个跨膜结构域的糖基化同型二聚体。CNP与NPRB的ECD结合后，使KHD与ATP结合发生构象改变，激活鸟苷酸环化酶结构域，生成cGMP，进而激活下游多种靶分子，对软骨生长板的生长产生促进作用。NPR2基因变异可能导致NPRB蛋白表达量变化或功能改变，使CNP-NPRB信号传导通路信号异常，引起身材矮小或身材高大。NPRB的结构与功能

010203CNP通过结合NPRB，激活cGMP生成，进而影响软骨生长板的增殖和分化。NPR2基因变异导致NPRB功能异常，影响CNP-NPRB信号传递，引起身材矮小。外源性补充CNP类似物可能有助于改善因CNP-NPRB信号通路异常导致的身材矮小。CNP-NPRB信号通路与软骨生长板的关系NPR2基因变异对身材矮小的影响CNP类似物在治疗身材矮小中的潜在应用CNP-NPRB对软骨生长的影响

NPR2基因变异与身材矮小

NPR2基因变异包括错义变异、无义变异、剪接变异、移码变异和缺失变异，其中错义变异占比最高。NPR2基因纯合或复合杂合变异导致严重身材矮小，而杂合变异则主要引起特发性矮小。rhGH治疗NPR2基因导致的矮小有一定效果，但不同结构域变异治疗效果可能存在差异。NPR2基因的常见变异类型NPR2基因变异对身高的影响NPR2基因变异的治疗前景NPR2基因变异类型及影响

当NPR2基因发生变异时，可能导致NPRB蛋白表达量变化或功能改变，影响CNP-NPRB信号传导通路，导致下游产物浓度改变，从而引起身材矮小。NPR2基因变异不仅会引起身材矮小，还可能伴有骨骼畸形，如手指短而宽、掌骨或跖骨缩短等。NPR2基因杂合变异会导致ISS（特发性矮小），表现为身材矮小但骨骼发育不良较轻，而纯合变异或复合杂合变异则可能导致AMDM（Maroteaux型肢端肢中发育不全），表现为严重身材矮小和四肢短小。NPR2基因变异引起身材矮小NPR2基因变异导致骨骼畸形NPR2基因杂合变异与身材矮小关系NPR2基因变异导致的身材矮小表现

010203rhGH治疗NPR2基因变异所致身材矮小的效果研究发现，接受rhGH治疗的NPR2基因杂合变异患者，其身高SDS平均增加了（1.1±0.7）SDS，且治疗后身高SDS变化与治疗开始年龄呈负相关。经rhGH治疗后，GC区NPR2杂合变异患者的身高SDS变化显著高于ECD区NPR2杂合变异患者的身高SDS变化。在4例接受rhGH治疗的AMDM患者中，经过治疗，身高均有所改善，但具体改善程度因个体差异而异。NPR2基因杂合变异患者经rhGH治疗后身高SDS变化不同结构域NPR2杂合变异患者经rhGH治疗后身高SDS变化差异NPR2基因复合杂合变异或纯合变异导致AMDM患者经rhGH治疗后身高改善情况

CNP类似物在身材矮小治疗中的应用

CNP类似物对ACH小鼠模型的作用CNP类似物已被证实对软骨发育不全（achondroplasia，ACH）小鼠模型的骨骼具有促进生长的作用。通过外源性补充CNP类似物，可以有效改善ACH小鼠的身材矮小问题，为其带来希望。近几年的临床试验显示，CNP类似物对软骨发育不全患者具有较为安全且持久的促进骨骼生长作用。这一发现为ACH等矮小相关疾病的治疗提供了新的药物选择和研究方向。对于NPR2基因杂合变异的患者，外源性补充CNP类似物能够引起胞内cGMP浓度上升，从而发挥治疗作用。然而，对于NPR2基因发生纯合变异或复合杂合变异的情况，外源性补充CNP类似物是否能引起胞内cGMP改变尚不确定，需要进一步研究验证。CNP类似物对ACH小鼠模型骨骼的促进作用CNP类似物在治疗软骨发育不全临