肌萎缩侧索硬化免疫微环境与治疗2026.pptx

肌萎缩侧索硬化免疫微环境与治疗

目胶质细胞-巨噬细胞免疫星形胶质细胞作用T细胞免疫特征自然杀伤细胞功能

小胶质细胞-巨噬细胞免疫

01”02”03”C9orf72突变影响星形胶质细胞在ALS中的作用Treg在ALS免疫调控中的角色C9orf72突变影响在ALS中，C9orf72基因的重复突变会破坏小胶质细胞自噬功能，减弱吞噬能力，并持续激活NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3和核因子κB通路，释放促炎因子如IL-6和IL-1β。同时，C9orf72突变的巨噬细胞表面CD80表达量升高，与其配体结合后诱发炎性反应，导致小鼠运动功能障碍。星形胶质细胞在ALS中具有促炎特征，参与形成促炎型免疫微环境、产生神经毒性、破坏血脑屏障和类淋巴系统。它们通过腺苷脱氨酶表达下调导致能量代谢异常，引发神经元死亡；谷氨酸转运蛋白下调引起谷氨酸积累，导致兴奋性毒性；以及严格限制中枢与外周物质交换的能力受损，进一步加剧了ALS患者的病情。调节性T细胞（Treg）在ALS中发挥着重要的免疫负反馈调控作用。研究发现，ALS患者脊髓中Treg浸润量减少，尤其在快速进展的患者中更为明显。然而，较高比例的活化Treg与较好的预后相关，是ALS的保护因素之一。这表明Treg可能在疾病早期通过免疫抑制来调节免疫平衡，而在晚期由于免疫调控失代偿导致数量减少。

SOD1G93A小鼠模型中的小胶质细胞激活SOD1G93A小鼠的免疫治疗策略SOD1G93A小鼠的免疫微环境变化在SOD1G93A小鼠模型中，小胶质细胞持续激活，释放促炎因子如TNF-α、IL-6和IL-1β，导致运动神经元损伤。这种激活状态与ALS患者的病理特征相似，提示小胶质细胞在ALS发病机制中的关键作用。针对SOD1G93A小鼠模型，研究人员尝试使用免疫治疗策略来改善症状。例如，使用那他珠单抗减少外周淋巴细胞向CNS浸润，以及使用靶向错误折叠的SOD1蛋白的单克隆抗体等。这些策略在临床前实验中显示出潜在的治疗效果，为未来的ALS治疗提供了新的方向。在SOD1G93A小鼠模型中，观察到免疫微环境的变化，包括小胶质细胞、星形胶质细胞、T细胞和自然杀伤细胞等免疫细胞的浸润和功能异常。这些变化共同导致了促炎型免疫微环境的形成，进而加速了运动神经元的损伤和疾病的进展。对免疫微环境变化的深入理解有助于开发更有效的ALS治疗方法。SOD1G93A小鼠研究

010203浸润时间争议关于ALS中巨噬细胞是否以及何时从外周浸润到脊髓免疫微环境，目前存在争议。有研究认为ALS晚期才会出现浸润，且数量有限；但也有观点认为早期即有浸润。巨噬细胞浸润时间ALS患者外周血中的T细胞亚群在病程中发生变化，向促炎的Th1/Th17细胞转变，而抗炎的Th2细胞减少，这一变化与疾病进展和预后相关。T细胞亚群变化研究发现ALS患者外周血中自然杀伤细胞数目增加，其在CNS中通过释放干扰素-γ和直接接触神经元发挥促炎和杀伤作用。自然杀伤细胞作用

星形胶质细胞作用

010203腺苷脱氨酶下调在ALS中，星形胶质细胞的腺苷脱氨酶表达下调，导致腺苷积累和能量代谢异常，进而引发神经元死亡。腺苷脱氨酶表达下调ALS中，星形胶质细胞谷氨酸转运蛋白的下调引起内环境中谷氨酸大量积累，导致谷氨酸兴奋性毒性，这是ALS神经元损伤的重要机制之一。谷氨酸转运蛋白下调ALS患者存在免疫系统失调，主要表现为CNS促炎型免疫微环境以及外周炎性免疫细胞向CNS浸润，最终导致运动神经元损伤。免疫微环境失衡

在ALS中，星形胶质细胞的谷氨酸转运蛋白表达下调，导致内环境中谷氨酸大量积累，引发谷氨酸兴奋性毒性，这是ALS神经元损伤的重要机制之一。针对ALS免疫微环境的免疫治疗是未来精准治疗的重要方向，部分药物已展现出良好的安全性和免疫耐受性，有望成为改善ALS病程的有效手段。ALS患者存在免疫系统失调，主要表现为促炎型免疫微环境和外周炎性免疫细胞向CNS浸润，免疫失衡可能是ALS恶性进展的一大原因。谷氨酸转运蛋白下调免疫治疗前景免疫失衡与疾病进展谷氨酸转运蛋白下调

血脑屏障功能异常ALS患者存在血脑屏障和脑类淋巴系统功能障碍，这可能是由星形胶质细胞足突上水通道蛋白4免疫反应过度活跃以及内向整流钾通道4.1电流密度降低导致。血脑屏障功能障碍M1型小胶质细胞通过分泌TNF-α等炎性因子，诱导星形胶质细胞向A1型转化，进一步影响血脑屏障的完整性和功能。炎性因子影响血脑屏障未来的免疫治疗可能通过调节免疫微环境中的炎性因子和免疫细胞，间接改善血脑屏障的功能异常，从而为ALS的治疗提供新的思路。免疫治疗对血脑屏障的潜在影响

T细胞免疫特征

010203Th17细胞是一类具有促炎作用的T细胞亚群，在ALS中，它们通过分泌大量IL-17A等炎性因子，加剧免疫微环境的炎症反应，进而