手性NACE法分离和测定β2-受体激动剂对映体的研究.pdfVIP

摘要

摘要

手性是自然界的普遍特性，构成生物体的绝大多数有机分子都具有手性，很多市

售药物也是由手性分子构成的。虽然手性药物具有相同的物理性质，但它们在生理活

性、代谢过程和毒性等方面往往不同，甚至可能存在显著差异。手性药物相关研究对

单一对映体药物的研究开发具有重要的理论和应用价值。β2-受体激动剂类药物是治疗

呼吸系统疾病的首选，它们一般具有一个或多个手性中心，相关研究证明，临床上左

旋异构体对β2-肾上腺受体存在活性，而右旋异构体可能没有活性甚至有毒副作用。因

此，建立简单高效的β2-受体激动剂手性分离方法并测定制剂中对映体的含量对开发单

一对映体β2-受体激动剂药物具有重要意义。毛细管电泳法最成功的应用之一就是手性

分离，以有机溶剂为主要电泳介质的非水毛细管电泳（Nonaqueouscapillary

electrophoresis，NACE）是毛细管电泳法的一个重要分支。在NACE中，使用非水介

质可以提供更为强大的分子间相互作用，从而提高药物对映体的分离效果。本实验室

前期研究已经证明，L(+)-酒石酸–硼酸络合酸是一种新型离子对手性选择剂，价廉易

得，可应用于多种单手性中心药物对映体的分离。然而，这种手性选择剂还未应用于

多手性中心β-受体激动剂及其制剂中对映体的分离和含量测定。

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因此，本论文主要开展了以下研究工作：

在甲醇溶液中原位合成L(+)-酒石酸–硼酸络合酸手性选择剂，使用NACE分别对

含有两个手性中心的富马酸福莫特罗、盐酸丙卡特罗、氢溴酸非诺特罗和含有一个手

性中心的妥洛特罗共四种β2-受体激动剂进行了手性分离。为了取得最佳的手性分离效

果，实验考察了缓冲溶液中L(+)-酒石酸浓度、硼酸浓度和三乙胺浓度，分离电压，毛

细管柱内径等对手性分离的影响。结果显示，在优化的手性分离条件下，四种β2-受体

激动剂的对映体均可得到完全分离，分离度分别为9.5、3.3、6.6和4.5。利用建立的

手性NACE分离方法，首次分别对粉吸入剂中富马酸福莫特罗对映体，片剂、颗粒剂

和胶囊剂中盐酸丙卡特罗对映体，片剂中氢溴酸非诺特罗对映体，以及片剂和贴剂中

妥洛特罗对映体进行了含量测定。结果显示，粉吸入剂中富马酸福莫特罗对映体的加

标回收率在99.2%~101.8%之间，相对标准偏差小于1.9%，两个对映体的标示量百分

含量分别为98.5%和99.1%，相对标准偏差分别为1.3%和1.5%。片剂、颗粒剂及胶囊

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河北大学硕士学位论文

剂中盐酸丙卡特罗对映体的加标回收率在98.6%~101.9%之间，相对标准偏差小于

2.3%，两个对映体在片剂中的标示量百分含量分别为97.5%和100.7%，颗粒剂中分别

为99.3%和99.7%，胶囊剂中分别为100.2%和100.8%，相对标准偏差均小于2.2%。

片剂中氢溴酸非诺特罗对映体的加标回收率在98.3%~101.7%之间，相对标准偏差小

于2.1%，两个对映体的标示量百分含量分别为99.5%和99.3%，相对标准偏差分别为

1.2%和1.6%。片剂和贴剂中妥洛特罗两个对映体的加标回收率在98.4%~100.7%之间，

相对标准偏差小于2.7%，两个对映体的标示量百分含量在片剂中分别为100.3%和

99.5%，贴剂中分别为100.4%和99.5%，相对标准偏差均小于2.6%。该研究工作为四

种β2-受体激动剂及其制剂的质量控制提供了新方法。

另外，本论文在前期研究基础上，以L(+)-酒石酸–硼酸络合酸为手性选择剂，在

NACE中采用内径320μm的大口径毛细管对多手性中心药物盐酸莱克多巴胺的两组对

映体进行了分离和小量制备，通过优化缓冲溶液组成、毛细管柱长和进样时间等分离

条件，初步获得了两组对映体的少量甲醇溶液，经检测确定化学纯度可达到90%以上。

该研究工作为盐酸莱克多巴胺对映体的对照品开发提供了新的思路和参考。

关键词非水毛细管电泳法手性分离β2-受体激