中药新药安全性评价.pptVIP

中药新药安全性评价技术与方法;毒理学

药物毒理学

新药安全性评价

中药新药急性毒性试验

中药新药长期毒性试验

中药新药一般药理学试验

中药注射剂过敏、刺激、溶血性试验

其他;中药新药注册分类;药品属性三原则

安全性有效性质量稳定可控

;中药、天然药物申报资料：药学研究资料;中药、天然药物申报资料：药学研究资料;中药、天然药物申报资料：药理毒理研究;急性毒性试验：动物单次或24小时内多次接受一定剂量的受试物，动物在一定时间内出现的毒性反应。

急性毒性试验主要包括：

半数致死量（LD50）试验

最大给药量试验

最大耐受量试验

近似致死剂量试验

;定性观察：包括动物体重变化、饮食、外观、行为、分泌物、排泄物、动物异常反应的症状、起始时间、严重程度、持续时间、是否可逆以及动物死亡情况

定量指标：

半数致死量（LD50）近似致死剂量（ALD）

最大耐受量（MTD）最大给药量;试验动物

1，5类药至少必须用2种动物（啮齿和非啮齿）

一般采用啮齿类和/或非啮齿类动物，雌雄各半，所用动物应符合国家有关药物非临床安全性研究的要求。

如临床为单性别用药，可采用相对应的单一性别的动物。

如受试物拟用于儿童，建议考虑采用幼年动物。

中毒反应或死亡率与动物的性别有明显相关时，应选择性别敏感的动物进行复试。;给药容量

经口给药前动物禁食不禁水过夜，大鼠给药容量每次一般不超过20ml/kg，小鼠每次一般不超过40ml/kg。

观察期限

一般观察14天，如观察时间不足14天，应充分说明理由。;观察指标

应定期记录动物的体重及耗食量。如有异常情况，应跟踪观察。

给药当天，尤其是给药后4h内应严密观察记录，然后每天上、下午各观察1次，连续14天，包括动物体重变化、饮食、外观、行为、分泌物、排泄物、动物异常反应的症状、起始时间、严重程度、持续时间、是否可逆以及动物死亡情况。

剖检：死亡动物应及时进行尸检，其他动物在观察期结束后(给药第15天)，进行大体解剖，记录病变情况，当发现器官出现体积、颜色、质地等改变时则须进行病理检查并记录。;;最大给药量的测定

剂量设定：以允许并合理的最大浓度、最大容量单次或一日内2～3次给予动物。

体重：雌雄分别进行组间比较。

详细报告试验过程中动物出现的异常表现，计算出动物总给药量g/kg（或以含生药量g/kg表示），即动物的最大给药量，推算出相当于临床拟用药量的倍数，评价受试物毒性大小。

;犬急性毒性试验(近似致死剂量法）;检测指标

常规观察

1中毒表现：犬给药后密切观察4个小时。此后每天上、下午各观察一次，连续观察14天。观察动物的体重变化、饮食、行为、分泌物、排泄物等，并记录中毒死亡时间，中毒反应起始时间、持续时间、恢复期是否可逆，动物最短死亡时间，最长死亡时间，平均死亡时间等，报告近似致死剂量和最大耐受剂量。

2剖检：动物死亡应及时剖检，其他动物在观察期结束后进行大体解剖，记录病变情况，主要观察心脏、肺脏、肾脏、肝脏、脾脏、胃肠道等内脏，观察是否有出血点、水肿等异常情况，并作书面记录。当发现器官出现体积、颜色、质地等改变时须进行病理检查。

对于创新药物，还可进行以下指标检测（体重、摄食量、体温、心电图等指标可酌情增加1－2次检测）。

;二、中药新药长期毒性试验;动物

SPF级SD或Wistar健康大鼠，一般每组10～30只（若药物毒性大，或试验周期为6个月，每组应增加10只动物），6～9周龄，动物体重差异应在平均体重的20%之内，应有动物质量合格证书。

试验周期3个月以上可选5～6周龄大鼠。

每组雌雄各半，雌性应未孕。如临床为单性别用药，应采用相应的单一性别的动物。;饲养管理

饲料应有合格证，写明供应单位、批号、检测报告等。

动物饲养应在取得实验动物使用许可证的动物房内进行。

大鼠每笼不宜超过5只，雌雄分笼饲养。

试验前适应性饲养，一般观察5～7天，应作好观察记录。;受试物

受试物一般为中试样品，应和药效、一般药理、急性毒性、药代动力学研究用药有相同的质量标准。如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。

应有受试物名称或代号、提供单位、批号、保存条件、使用注意事项等。

溶媒或赋形剂要注明批号、提供单位等。;大鼠长期毒性试验剂量设计

低剂量原则上应高于动物药效学试验的等效剂量或预期的临床治疗剂量的等效剂量。高剂量原则上应使动物产生明显的毒性反应，甚至可引起少数动物死亡。高、低剂量组之间应再设一个中剂量组。

对中药复方或其他特殊情况下，可采用长毒可允许的最大浓度和最大剂量作为高剂量。;剂量设计参考方法

临床剂量法：中药、