(2025)意大利多学科工作组共识声明：努南综合征的多学科治疗.pptxVIP

2025意大利多学科工作组共识声明：努南综合征的多学科治疗多学科协作下的精准诊疗方案

目录第一章第二章第三章努南综合征概述与背景诊断路径与分子特征多学科协作治疗框架

目录第四章第五章第六章生长激素治疗规范心脏并发症管理重点全生命周期随访体系

努南综合征概述与背景1.

定义与核心临床特征（特殊面容、心脏缺陷、矮小）典型特征包括眼距宽、内眦赘皮、低位耳（招风耳状）、鼻梁低平及上唇饱满的噘嘴样外观，婴儿期可见前额饱满和后发际低，随年龄发展为三角脸或倒三角脸伴明显面部皱纹。特殊面容表现50%-80%患者合并先天性心脏病，以肺动脉瓣狭窄（最常见）、肥厚型心肌病和房间隔缺损为主，临床表现为心悸、呼吸困难及发绀，需通过超声心动图早期筛查。心血管系统异常出生后1年起出现生长落后，成年身高常低于第3百分位；胸廓畸形（鸡胸/漏斗胸）和肘外翻多见，部分伴脊柱侧弯或指（趾）甲发育不全。生长迟缓与骨骼畸形

01致病机制集中于RAS/MAPK通路基因（如PTPN11、SOS1、RAF1）的杂合突变，导致该通路过度激活，影响细胞增殖、分化及凋亡，进而引发多系统发育障碍。信号通路异常02与科斯特洛综合征、心面皮肤综合征等同属RASopathies，共享心脏缺陷和神经认知异常等表型，但努南综合征以特殊面容和淋巴系统异常更显著。疾病谱系关联03不同基因突变对应特定临床亚型，如PTPN11突变多伴肺动脉瓣狭窄，SOS2突变则可能与严重颈项透明层增厚相关，需通过NGSpanel检测明确分型。基因型-表型相关性04基因检测可鉴别临床重叠疾病（如特纳综合征），并为产前诊断提供依据，尤其对NT增厚胎儿需优先排查RASopathy相关变异。分子诊断价值RASopathies疾病群与分子发病机制

高频突变主导：PTPN11基因突变占比超50%，是努南综合征最主要的致病基因，靶向治疗可优先考虑该通路。心脏表型差异：RAF1突变更易引发肥厚型心肌病，KRAS突变则与严重心脏缺陷相关，需个性化心脏监测方案。通路集中特性：所有已知致病基因均涉及Ras/MAPK信号通路，提示该通路异常是核心发病机制。临床异质性：相同基因突变可表现不同症状（如SOS1突变者可能出现/不出现认知障碍），需多学科联合诊疗。诊疗重点：面部特征随年龄淡化，心脏和凝血功能监测应作为长期随访核心指标。基因名称突变频率主要临床表现相关信号通路PTPN1150%+面部特征异常、心脏缺陷、矮小Ras/MAPK通路SOS110%-15%胸廓畸形、凝血障碍、认知障碍Ras/MAPK通路RAF15%-15%肥厚型心肌病、骨骼畸形Ras/MAPK通路KRAS2%严重心脏缺陷、神经系统异常Ras/MAPK通路SHOC25%典型面容合并皮肤毛发异常Ras/MAPK通路调控流行病学与疾病负担（罕见病特性）

诊断路径与分子特征2.

特征性面容典型表现包括上睑下垂、眼距增宽、低位耳及鼻短鼻梁低，儿童患者可见前额饱满、鼻唇沟深等。需结合年龄动态变化评估，如新生儿期颈蹼、乳距宽等特征。多系统受累证据50%-80%患者存在先天性心脏病（如肺动脉瓣狭窄、肥厚型心肌病），其他需关注发育迟缓、凝血异常、隐睾（男性）及淋巴管畸形。心脏超声和凝血功能检测为必要辅助。生长发育评估出生后1岁逐渐出现身材矮小，骨龄落后，需定期监测生长曲线。精神运动发育评估需涵盖智商测试（6%-23%患者70）及运动协调能力（50%学龄期异常）。临床诊断标准与表型识别

PTPN11基因主导地位约50%病例由该基因突变引起，已记录142种突变类型，突变热点为exon3/8/13，与肺动脉狭窄表型强相关。检测阴性需扩大至其他基因。RAF1与心肌病风险5%病例由RAF1突变导致，突变集中于exon7/14，与肥厚型心肌病高发相关，需优先心脏监测。二代测序技术优势全外显子测序（WES）可覆盖RIT1、KRAS等低频基因（各占5%以下），检出率提升至70%，并识别未知致病位点。SOS1基因特异性占13%病例，突变多位于exon6/10，与独特面容及皮肤表现（如毛囊角化症）相关，较少合并严重心肌病，对预后分层有指导意义。关键基因检测（PTPN11,SOS1等）的价值

鉴别诊断流程（与其他RASopathies区分）与特纳综合征的核型对比：特纳综合征为45,XO染色体异常，女性表型伴性腺发育不全，而努南综合征核型正常（46,XX/XY），男性患者可有隐睾但无性腺完全缺失。Costello综合征的临床差异：后者以厚嘴唇、皮肤松弛为特征，伴高频（90%）HRAS突变，且肿瘤风险（如横纹肌肉瘤）显著高于努南综合征。神经纤维瘤病的排除要点：依赖皮肤牛奶咖啡斑（≥6处）和神经纤维瘤病理证据，无RAS-MAPK通路基因突变，骨骼异常类型亦不同。

多学科协作治疗框架3.

核心学科构成（内分泌、