CN106810426B 一种大麻二酚的合成方法 （暨明医药科技（苏州）有限公司）.docxVIP

(19)中华人民共和国国家知识产权局

(12)发明专利

(45)授权

(10)授权公告号CN106810426B公告日2020.05.08

(21)申请号201611245047.X

(22)申请日2016.12.29

(65)同一申请的已公布的文献号申请公布号CN106810426A

(43)申请公布日2017.06.09

(73)专利权人暨明医药科技(苏州)有限公司

地址215000江苏省苏州市星湖街218号生

物纳米园A5楼401、402、405室

(72)发明人陈剑戈张喜通文小伟徐长春

(74)专利代理机构南京苏科专利代理有限责任公司32102

代理人姚姣阳

(51)Int.CI.

CO7C39/23(2006.01)

CO7C37/50(2006.01)

CO7C37/84(2006.01)

CO7C213/00(2006.01)

CO7C213/08(2006.01)

CO7C213/10(2006.01)

CO7C219/14(2006.01)

(56)对比文件

US2010298579A1,2010.11.25,CN101076329A,2007.11.21,

CN105517989A,2016.04.20,

审查员富佳玉

权利要求书2页说明书6页

(54)发明名称

一种大麻二酚的合成方法

(57)摘要

CN106810426B本发明提供了一种以2,4-二羟基-6-戊烷基苯甲酸甲酯为原料，在氢氧化钾催化下与N,N-二烷基醇胺进行酯交换，然后与(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇在Lewis酸催化下发生偶联反应，经酸碱萃取和重结晶后得到高纯度的关键中间体产品，再经过水解脱羧获得粗品大麻二酚，粗品一次重结晶就可以得到符合原料药质量要求的大麻二酚。本发明方法中的原料及试剂价格低廉、商业易得，最后制得的合格纯度原料药时总产率最高可达35~40%,工艺明显

CN106810426B

CN106810426B权利要求书1/2页

2

1.一种大麻二酚的合成方法，其特征在于：其反应式如下所示，

包括如下步骤：

S1,以2,4-二羟基-6-戊基苯甲酸甲酯为原料，在氢氧化钾作用下与N,N-二烷基醇胺发生酯交换反应得到中间体一；所述中间体一中n=1~8,所述R为甲基、乙基、丙基及丁基中的任意一种；

S2,将S1制得的中间体一与(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇进行偶联反应制备得到中间体二；中间体二中n=1~8,所述R为甲基、乙基、丙基及丁基中的任意一种；

S3,将制得的中间体二在氢氧化钠作用下高温水解脱羧，最终制得大麻二酚。

2.根据权利要求1所述的一种大麻二酚的合成方法，其特征在于：所述S1包括如下步骤：

S11、以2,4-二羟基-6-戊基苯甲酸甲酯为原料与N,N-二烷基醇胺，在氢氧化钾作用下，通过氮气保护进行反应；

S12、通过加入酸溶液，调节溶液pH至酸性，进行首次萃取；

S13、通过加入碱进行调节溶液pH至碱性，进行再次萃取；

S14、水洗、干燥，进行减压浓缩得到中间体一。

3.根据权利要求2所述的一种大麻二酚的合成方法，其特征在于：所述S12中调节溶液pH为2-3。

4.根据权利要求2所述的一种大麻二酚的合成方法，其特征在于：所述S13中调节溶液pH为10。

5.根据权利要求2所述的一种大麻二酚的合成方法，其特征在于：所述S13中通过添加碱性固体调节pH。

6.根据权利要求5所述的一种大麻二酚的合成方法，其特征在于：所述S13中通过添加碱性固体为碳酸钠固体。

7.根据权利要求1所述的一种大麻二酚的合成方法，其特征在于：所述S2包括如下步骤：

S21,中间体一与(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇在无水氯化锌催化下发生缩合反应；

CN106810426B权利要求书2/2页

3

S22,反应结束后加入酸，通过酸碱萃取的方法纯化制得纯度至少为90%的可重结晶的中间体二的粗品；

S23,中间体二的粗品通过溶剂重结晶合