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改善药物血脑屏障通透性的结构优化策略

中枢神经系统疾病（阿尔茨海默病，如阿尔茨海默病，帕金森病，中风和多发性硬化症）占据心血管疾病后的第二大药物治疗领域。在中国，单单患阿尔茨海默病的病例数超过300万，并且发病率随年龄增长而增加。随着国家的老龄化，与衰老相关的中枢神经系统疾病不仅是医疗问题，也是困扰世界的社会问题。因此，中枢神经系统疾病的药物研究是制药行业当前和未来的优先事项。然而，用于治疗中枢神经系统疾病的新药的开发受许多因素的影响。最重要的因素之一是药物如何有效地穿过血脑屏障。血脑屏障是脑屏障中最重要的元素，可维持中枢神经系统微环境的稳定性，但将大多数药物限制在脑组织中。基本上，100％的大分子药物（包括肽，重组蛋白等）和超过98％的小分子药物是理想的，因为它们不能穿过血脑屏障（BBB）进入脑组织没有获得治疗效果。因此，对中枢神经系统疾病的研究不仅需要研究和开发新药，还需要有效穿越血脑屏障的方法。

基于最近对通过血脑屏障的化合物的研究概述，综述了通过结构优化改善化合物通过血脑屏障的几种策略。这些策略包括增加脂溶性，减少氢键供体，简化分子，增加刚性，减少极性表面积，消除羧基，前药策略，修饰活性转运蛋白底物，以及避免容易P-结构的糖蛋白识别。这些结构改善策略有望为中枢神经系统药物的开发提供理论指导和实践经验。

一、血脑屏障及其转运机制

血脑屏障由脑毛细血管内皮及其紧密连接，由基底膜，周细胞和星形胶质细胞包围的神经胶质膜组成。内皮细胞是血脑屏障的主要结构，中枢药物必须通过内皮细胞进入脑细胞。除了由内皮细胞和星形胶质细胞形成的物理屏障之外，血脑屏障还包括由各种酶和转运蛋白形成的生物化学屏障。血脑屏障通透机制包括被动扩散，主动运输和排泄运输。被动扩散是小分子药物进入大脑的主要方式。在正常条件下，脑毛细血管内皮细胞的有效孔径为1.4-1.8nm，直径小于1.8nm的小分子可被动地扩散通过血脑屏障。主动转运是一种特殊类型的转运，需要能量和载体蛋白参与反向浓度差异和逆转电化学梯度。外排输送系统主要通过P-糖蛋白（P-gp）释放有毒代谢物和外来物质，以维持大脑的正常生理功能(图1)。

图1脑毛细血管截面示意图及血脑屏障的通透机制

二、通过结构优化改善血脑屏障透过性质

考虑到核心药物的性质和进入血脑屏障的药物的性质，结构优化可以有效地提高化合物穿过血脑屏障的能力。常用的优化策略包括改进的被动扩散-增加脂溶性，减少氢键供体，简化分子，增加刚性，减少极性表面积，去除羧基和前药策略更高的流出率，包括将化合物修饰成活性转运蛋白底物，以及避免转运蛋白外排的基团。

1、针对被动扩散的改造策略

（1）增加脂溶性

研究表明，具有高脂肪溶解度的化合物对血脑屏障具有更高的渗透性，并且可以更快地达到平衡分布。因此，在提高血脑屏障的渗透性的过程中，通过引入脂溶性基团（例如，氟或氯），取代大的极性基团等，可以提高化合物的脂肪溶解度。例如，化合物4（AZD3839）是AstraZeneca报道的用于治疗阿尔茨海默病的BACE1抑制剂。通过引入脂溶性基团如氟，甲基或二氟甲基，在显影期间增加化合物的血脑屏障渗透性。将氟引入蒽环后，甲基被引入位置2和6的嘧啶环中，导致化合物2的eLogD从0.7增加到1.4，Papp从3.4×10?6cm·s?1增加至1.9×10?5cm·s?1；当嘧啶环被引入甲氧基（3）的2位时，化合物eLogD增加到2.0，Papp上升到2.1×10?5cm·s?1，但是甲氧基的存在这种化合物组代谢稳定性差；当嘧啶环被引入位置2（4）的二氟甲基时，其eLogD从0.7增加到2.0，Papp从3.4×10?6cm·s?1增加到3.4×10?5cm·s?1大大增加了化合物的膜渗透性。阿斯利康通过综合测定化合物的活性，Caco-2细胞的通透性，代谢稳定性和hERG毒性，选择化合物4作为临床候选物。目前，该化合物正处于临床I期研究中(图2)。

图2增加脂溶性提高BACE1抑制剂的表观渗透系数

化合物（S）-8（RG1678）是罗氏公司报道的用于治疗精神分裂症的第一种选择性GlyT1抑制剂。将氟引入化合物5后，化合物6的脂溶性和脑渗透性得到改善，cLogP从3.92增加到4.13，B/P从1.10增加到1.15。当引入极性吡啶环时，化合物7的脂溶性降低，cLogP从3.92降至2.82，B/P从1.10降至0.2；然而，脂溶性氟原子的引入再次提供了活性和脑渗透性。更好的化合物8.目前，化合物（S）-8已进入用于治疗精神分裂症的临床II期研究(表1)。

表1脂溶性对GlyT1抑制剂B/P的影响

编号

结构

GlyT1

EC50/μmol·L?1

cLogP

B/P

5

0.03

3.92

1.10

6

0.013

4.13

1.