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NGR修饰富勒烯2-甲氧基雌二醇肿瘤靶向给药系统：构建、特性与光疗活性探究

一、引言

1.1研究背景与意义

肿瘤，作为严重威胁人类健康的重大疾病，其发病率和死亡率一直居高不下。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，2020年全球新发癌症病例1929万例，死亡病例996万例。尽管目前临床上已拥有手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗等多种治疗手段，但对于一些中晚期肿瘤患者，治疗效果仍不尽人意，患者的五年生存率依然较低。例如，肝癌由于起病隐匿，早期症状不明显，多数患者确诊时已处于中晚期，失去了手术根治的机会，且对化疗和放疗的敏感性较差，治疗难度极大。因此，开发更加有效的肿瘤治疗方法和策略迫在眉睫。

靶向给药系统作为一种新型的药物递送技术，能够将药物精准地递送至肿瘤部位，提高肿瘤组织中的药物浓度，同时减少对正常组织的损伤，从而增强治疗效果并降低药物的毒副作用。与传统的化疗药物相比，靶向给药系统具有更高的特异性和有效性，能够更好地满足肿瘤治疗的需求。

本研究旨在构建NGR修饰的富勒烯2-甲氧基雌二醇肿瘤靶向给药系统，并研究其光疗活性。富勒烯作为碳元素的一种同素异形体，具有独特的笼状结构和优异的物理化学性质，如高稳定性、电子亲和力和良好的生物相容性，在材料科学、电子学、催化等领域展现出巨大的应用潜力。尤其是其高度不饱和的结构以及出色的电子受体特性，为其在生物医药领域的研究和应用提供了广阔的空间。2-甲氧基雌二醇是一种天然雌激素，在肿瘤治疗中具有广泛的应用，能够抑制细胞增生、抑制微管功能、诱导细胞凋亡及抗血管生成等。NGR是一种肿瘤新生血管靶向肽，能够特异性地与肿瘤新生血管上的受体结合，从而提高药物在肿瘤区域的积累，增强治疗效果。通过将NGR修饰在富勒烯表面，并负载2-甲氧基雌二醇，构建的靶向给药系统有望实现对肿瘤的精准治疗，提高治疗效果，为肿瘤治疗提供新的策略和方法。

1.2国内外研究现状

富勒烯自1985年被发现以来，凭借其独特的结构和性质，在生物医药领域的研究逐渐成为热点。中国科学院化学研究所王春儒课题组揭示了富勒烯通过极化肿瘤相关巨噬细胞激活肿瘤免疫的作用机制，并联合免疫检查点抑制剂（PD-L1单抗）实现高效的肿瘤免疫治疗。还有研究表明，富勒烯和金属富勒烯具有独特的电子特性，其较大的共轭电子结构可高效淬灭过剩的自由基，从而减少自由基对机体的损伤，在生物医学领域具有广阔的应用前景。

2-甲氧基雌二醇的抗肿瘤活性也受到了广泛关注。实验研究表明，其作用机制主要为抑制细胞增生，抑制微管功能，诱导细胞凋亡及抗血管生成等，对多种肿瘤细胞，如乳腺癌、肺癌、前列腺癌、肝癌、胃癌、胰腺癌及造血系统肿瘤白血病及骨髓瘤等均具有抑制作用。中国药科大学华子春、陈果团队发现2-甲氧基雌二醇可以剂量依赖性地抑制USP13引起的AMC释放，能够强烈地降低携带KRASG12S突变的A549细胞的侵袭能力，在体内具有抗转移作用。

在肿瘤靶向治疗方面，NGR肽因其能够特异性地与肿瘤新生血管内皮细胞表面的氨基肽酶N（CD13）结合，而被广泛应用于构建靶向给药系统。有研究利用iNGR修饰的药物载体，如脂质体和胶束，可以将化疗药物有效递送到肿瘤部位，提高了药物在肿瘤中的浓度，增强了对肿瘤的抑制效果，并且降低了药物对正常细胞的毒副作用。药学院张娜、刘永军团队设计了一种新型的pH/基质金属蛋白酶2（MMP2）/温度三敏感免疫调节纳米诱导剂（NIL-IM-Lip），在脂质体表面利用pH敏感的DSPE-Hyd-PEG修饰NGR靶头，在NGR介导下精确递送到肿瘤组织，联合PD-1抗体在热肿瘤（B16F10模型）和冷肿瘤（CT26模型）中均显示了良好的抗肿瘤效果。

然而，当前研究仍存在一些不足与空白。一方面，对于富勒烯、2-甲氧基雌二醇和NGR三者结合的肿瘤靶向给药系统的研究还相对较少，尤其是在光疗活性方面的研究更为匮乏。另一方面，现有的靶向给药系统在肿瘤靶向性、药物负载量、稳定性和生物安全性等方面仍有待进一步提高。因此，本研究具有重要的理论意义和实际应用价值，有望为肿瘤治疗提供新的思路和方法。

1.3研究内容与方法

本研究的主要内容包括以下几个方面：首先，通过化学合成的方法制备NGR修饰的富勒烯，并对其进行结构表征，确保成功修饰。接着，将2-甲氧基雌二醇负载到NGR修饰的富勒烯上，构建肿瘤靶向给药系统，并对该给药系统的理化性质，如粒径、电位、药物负载量和包封率等进行表征。然后，通过细胞实验，研究该给药系统对肿瘤细胞的靶向性、摄取效率、细胞毒性以及光疗活性，包括光照条件下对肿瘤细胞的杀伤作用和诱导凋