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2025年沙坦酯或其盐或其水解产物或其水解产物盐的药物组合物及其用途

一、药物组合物概述

1.沙坦酯类药物的基本结构

沙坦酯类药物是一类具有独特结构特征的药物，其基本结构通常由一个含有四个碳原子的四氢吡啶环和一个含有两个碳原子的羧酸酯基团组成。四氢吡啶环的四个碳原子分别通过单键与一个氮原子、一个碳原子、一个氧原子和一个氢原子相连，形成一个稳定的六元环结构。该环结构在药物分子中起到重要的电子传递和空间定位作用，对于药物的药效活性至关重要。

在羧酸酯基团部分，通常由一个羧酸基团和一个酯基团组成。羧酸基团通过一个碳氧双键与一个氧原子相连，而酯基团则由一个氧原子和一个碳原子通过单键相连，并与另一个碳原子通过双键相连，形成一个酯键。这种结构使得沙坦酯类药物在体内能够通过水解反应释放出活性成分，从而发挥其药理作用。

以洛沙坦为例，其化学结构为3-[[2-[[1,4-环己二烯-1-基]甲基]氨基]甲基]-1,4-二氢-6-羟基-4-[[2-[[1,1-二甲基乙基]氨基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑-2-基]丙酸。在这个结构中，四氢吡啶环与羧酸酯基团通过一个碳碳键相连，形成了一个复杂的分子结构。洛沙坦在体内通过水解反应释放出活性成分洛沙坦酸，该活性成分能够特异性地阻断血管紧张素II受体AT1亚型，从而降低血压，改善心血管功能。

研究表明，沙坦酯类药物的基本结构对其药效活性有着显著影响。例如，四氢吡啶环上的取代基种类和位置会直接影响药物的亲脂性和亲水性，进而影响药物的吸收、分布和代谢。此外，羧酸酯基团的大小和结构也会影响药物的稳定性以及水解速率。通过合理设计沙坦酯类药物的基本结构，可以优化药物的药效学特性和安全性，为临床治疗提供更多选择。

2.沙坦酯类药物的药理作用

(1)沙坦酯类药物的药理作用主要是通过阻断血管紧张素II受体AT1亚型来实现的。这一作用能够有效降低血管紧张素II的血管收缩活性，从而降低血压。例如，在高血压患者中，洛沙坦（Losartan）的AT1受体阻断作用能够使收缩压和舒张压分别降低约15-20mmHg和10-15mmHg。

(2)除了降低血压，沙坦酯类药物还具有其他心血管保护作用。它们能够减轻心肌重构，减少心血管事件的风险。在心力衰竭患者中，依那普利（Enalapril）与洛沙坦联用能够显著改善心功能，降低心血管死亡率。据一项研究显示，联合治疗组的死亡率和心血管事件发生率分别降低了约25%和20%。

(3)沙坦酯类药物在治疗慢性肾脏病和糖尿病肾病方面也显示出良好的效果。它们能够减缓肾脏病的进展，降低蛋白尿水平。例如，在糖尿病患者中，氯沙坦（Losartan）能够将蛋白尿减少约30%-50%，从而减缓肾脏功能恶化。此外，沙坦酯类药物在治疗高血压合并糖尿病患者的肾脏保护方面具有独特优势，有助于延缓肾脏病的进展。

3.沙坦酯类药物的代谢途径

(1)沙坦酯类药物在体内的代谢途径是一个复杂的过程，涉及多种酶的参与。这类药物主要通过肝脏进行代谢，其中肝脏中的细胞色素P450酶系（CYP）发挥着关键作用。CYP酶系中的CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4等亚型是沙坦酯类药物代谢的主要酶。这些酶催化药物分子中的羧酸酯键水解，生成相应的活性代谢产物。例如，洛沙坦在体内首先被CYP2C9和CYP3A4酶水解，生成洛沙坦酸，这是洛沙坦的主要活性代谢产物。

(2)除了CYP酶系，沙坦酯类药物的代谢还可能涉及其他酶，如尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）和N-乙酰转移酶（NAT）。这些酶参与药物分子中某些基团的乙酰化、葡萄糖醛酸化等反应，进一步增加药物的代谢途径。例如，氯沙坦在体内经过NAT催化，可以发生N-乙酰化反应，生成N-乙酰氯沙坦，这一代谢产物在体内具有与氯沙坦相似的药理活性。

(3)沙坦酯类药物的代谢途径不仅限于肝脏，部分药物也可能通过肾脏排泄。在肾脏中，药物及其代谢产物可能通过肾小球滤过、肾小管分泌和重吸收等过程进行排泄。肾脏排泄途径对于药物在体内的清除速率具有重要影响。例如，在洛沙坦的代谢过程中，肾脏排泄途径对于降低血浆洛沙坦酸的浓度起着重要作用。此外，药物的代谢和排泄过程还受到遗传因素的影响，如CYP酶系的遗传多态性可能导致个体间药物代谢差异，影响药物疗效和安全性。

二、药物组合物的制备方法

1.沙坦酯的合成方法

(1)沙坦酯的合成方法主要包括两步反应：首先是合成含有四氢吡啶环的中间体，然后是将其与羧酸酯基团进行连接。在第一步中，常用的合成方法包括环己二烯的合成，这通常通过环己烯的氧化反应来实现。例如，环己烯与过氧化氢在硫酸存在下反应，可以生成环己二烯。这一步骤是合成沙坦酯的关键步骤，其产率和纯度对后续反应影响较大。

(2)在第二步中，四氢吡啶环的中间体与羧酸酯基团连接，常