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2025年手性药物分离技术应用与质量控制实操考核卷及答案

考试时间：______分钟总分：______分姓名：______

一、选择题（每题2分，共20分。请将正确选项的字母填在括号内）

1.在手性药物研发中，选择手性拆分方法时，以下哪种情况通常优先考虑使用手性色谱法？（）

A.需要大规模工业化生产，对成本敏感

B.目标化合物与拆分剂形成非对映异构体络合物，但络合不稳定

C.待分离的对映异构体在常规条件下溶解度差异很大

D.需要同时分离多个相关手性化合物

2.某手性药物对映异构体具有不同的旋光性，其比旋光度分别为+50°和-50°。当混合物中两种异构体等量存在时，其比旋光度为0°，这种混合物称为？（）

A.非对映异构混合物

B.外消旋体

C.单一对映异构体

D.内消旋体

3.下列哪种手性分离技术主要基于手性分子与手性试剂形成非对映异构体络合物，然后利用该络合物与游离底物在色谱柱上保留行为的不同进行分离？（）

A.手性HPLC（使用手性固定相）

B.手性酶拆分

C.手性离子交换色谱

D.手性结晶

4.在手性药物的稳定性研究中，发现样品中出现了与原药具有相同分子式但旋光性不同的杂质，这提示可能发生了？（）

A.氧化降解

B.异构化

C.水解降解

D.脱羧降解

5.衡量手性药物对映异构体纯度的指标ee（对映excess）的计算公式是？（）

A.(1-(最小对映纯度/100))*100%

B.(最大对映纯度/100)*100%

C.((旋光度测定值/理论旋光度)*100)/2

D.((旋光度测定值/理论旋光度)*100)*100%

6.手性HPLC分析中，选择手性固定相时，以下哪个因素通常不是主要考虑因素？（）

A.固定相的化学组成和手性来源

B.检测器类型（UV,RI,ELSD等）

C.目标化合物的极性

D.实验室现有的流动相体系

7.对于手性药物的手性纯度（%ee）要求通常很高（例如99%ee），其主要原因是？（）

A.非对映异构体可能具有显著不同的药理活性

B.非对映异构体通常毒性较低

C.非对映异构体在体内代谢途径相同

D.高ee值意味着手性药物纯度高

8.在手性药物的生产过程中，如果采用不对称催化方法，通常衡量催化效率的指标是？（）

A.收率

B.对映选择性（ee值）

C.化学选择性

D.催化剂用量

9.手性药物的质量标准中，除了手性纯度（或光学纯度）外，通常还需要严格控制哪种类型的杂质？（）

A.酸碱杂质

B.水分杂质

C.相关异构体（包括光学异构体和非光学异构体）

D.重金属杂质

10.某手性化合物存在多种晶型，不同晶型可能具有不同的物理性质（如熔点、溶解度）甚至稳定性。在手性药物生产和质量控制中，关注多晶型现象主要是因为？（）

A.不同晶型可能具有不同的溶解度，影响制剂溶出

B.不同晶型可能具有不同的手性纯度

C.不同晶型可能具有不同的熔点，影响储存条件

D.以上都是

二、简答题（每题5分，共25分）

1.简述手性拆分的基本原理。请列举至少两种常见的手性拆分方法，并简述其原理差异。

2.手性HPLC与普通HPLC在分离原理和固定相选择上有何主要区别？

3.在手性药物的质量控制中，为什么要同时控制手性纯度（ee值）和非对映异构体杂质（diastereomericimpurities）？

4.影响手性结晶分离效果的关键因素有哪些？请至少列举三项。

5.简述不对称合成在手性药物制备中的优势。

三、计算题（共10分）

某手性药物样品，测得其旋光度为+15.0°。已知该药物的光学活性系数（[α]D）为+52.0°cm2/g，样品浓度为0.10g/mL。请计算该样品的比旋光度以及其估计的手性纯度（%ee）。假设该药物对映异构体之间的比旋光度绝对值相等。

四、方案设计题（共25分）

假设你是一名药物研发工程师，需要从一种外消旋体（R/S=1:1）中分离得到纯的（R）-异构体。该外消旋体在室温下为固体，对水和常用有机溶剂的溶解度有限。请设计一个分离（R）-异构体的方案。

要求：

1.至少提出两种不同的分离方法，并简述其基