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《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则2025》

引言

生物制品因其固有的复杂性、生产过程的敏感性以及质量属性与临床安全有效性的高度关联性，使得其上市后的变更管理成为药品生命周期管理中的关键环节。国家药品监管机构适时修订并发布《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则2025》（以下简称“本指导原则”），旨在进一步规范和指导药品上市许可持有人（以下简称“持有人”）开展已上市生物制品药学变更的研究、评估与申报工作，确保变更后的产品质量、安全性和有效性不低于变更前，更好地保障公众用药安全。本指导原则基于当前国际监管科学的最新进展和国内生物制药行业的发展现状，强调以科学为基础、以风险为导向的变更管理理念，注重全过程控制和生命周期管理，为持有人提供了更具操作性的技术指引。

一、指导原则的核心思想与适用范围

（一）核心思想

本指导原则的核心思想贯穿于“科学、风险、生命周期”三个维度。

首先，科学性是变更研究的基石。所有变更均应基于对产品特性、生产过程以及质量控制的深刻理解，通过设计科学合理的研究方案，获得充分的数据支持，以证明变更的合理性和对产品质量的影响。

其次，风险导向是变更管理的关键。持有人应根据变更的性质、程度及其对产品质量、安全性和有效性潜在影响的大小，确定变更的级别，并据此开展相应深度和广度的研究工作。对于高风险变更，需进行更为全面和深入的研究；对于中低风险变更，则可在科学评估基础上适当简化研究要求，但仍需确保风险可控。

再次，生命周期管理理念要求持有人将变更管理融入产品整个生命周期。从产品研发初期的知识积累，到上市后的持续改进和变更控制，再到上市后监测，形成一个闭环管理体系。鼓励持有人采用质量源于设计（QbD）的理念，通过建立完善的过程分析技术（PAT）和产品质量回顾体系，主动识别潜在变更需求，并科学评估其影响。

（二）适用范围

本指导原则适用于境内已上市生物制品（包括治疗用生物制品、预防用生物制品等）在其生产、质量控制、包装、储存、运输等药学方面发生的变更。明确了持有人是变更管理的责任主体，应建立健全内部变更管理体系，对所有涉及的药学变更进行规范管理。对于涉及生产场地、生产工艺、物料、处方、分析方法、包装材料/容器等方面的变更，均需按照本指导原则的要求进行研究、评估和申报/备案。

二、变更的分类与研究深度要求

本指导原则延续并细化了基于风险的变更分类框架，通常将变更分为主要变更、中等变更和微小变更。不同类别的变更对应不同的研究深度、数据要求和申报路径。

（一）变更分类的原则

变更分类应综合考虑以下因素：变更对产品关键质量属性（CQAs）的潜在影响程度；变更对生产过程控制策略的影响；变更的新颖性和复杂性；以及现有知识和经验的支持程度。持有人应建立清晰的变更分类标准和评估流程，确保分类的准确性。

（二）主要变更的研究要求

主要变更通常指那些可能对产品的质量、安全性或有效性产生显著影响的变更。此类变更需要进行全面、深入的研究。研究内容通常包括但不限于：详细的变更理由阐述；对产品结构、理化特性、生物学活性、稳定性、免疫原性等关键质量属性的全面表征和对比研究；生产过程的系统性验证，包括工艺性能确认（PPQ）；严格的稳定性研究设计与实施；必要时，可能还需要考虑非临床安全性评估或有限的临床试验数据支持。研究数据应充分证明变更后产品与变更前的可比性，或即使存在差异，也能确保其质量、安全性和有效性在可接受范围内。

（三）中等变更的研究要求

中等变更指那些对产品质量、安全性或有效性可能产生一定影响，但通过适当的研究可以确认其影响可控的变更。研究深度通常介于主要变更和微小变更之间。例如，对生产工艺参数在已验证范围内的适度调整，或对非关键物料供应商的变更等。研究内容应聚焦于评估变更对直接相关的质量属性和过程控制的影响，可能包括部分关键质量属性的对比检测、支持性的工艺验证数据、以及相应的稳定性数据等。

（四）微小变更的研究要求

微小变更通常指那些对产品质量、安全性和有效性基本不产生影响，或影响极其微小且可预见的变更。此类变更的研究要求相对简化，主要基于已有知识和历史数据进行评估。例如，标签文字表述的非实质性修改（不涉及适应症、用法用量等关键信息），或质量标准中已有检验方法的细微优化（不改变方法原理和关键参数）。持有人可通过内部管理程序进行评估和控制，并按照规定进行备案或报告。

三、关键变更事项的技术考量

本指导原则对常见的药学变更事项提供了更为具体的技术指导，以下选取几个重点领域进行阐述。

（一）生产工艺变更

生产工艺变更涵盖从细胞培养、纯化、制剂灌装到灭菌等各个环节的变更。对于工艺变更，持有人应首先明确变更的具体内容和范围，识别可能受影响的工艺步骤和质量属性。研究工作应重点关注变更前后工艺性能的一致性，包括关键工艺参数（CPPs）的控制、过程中