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IgA肾病人腭扁桃体摘除前后外周血BAFF及IgA1低糖基化研究

中文摘要

IgA肾病以IgA1/低糖基化IgA1沉积于肾小球系膜区及毛细血管袢为病理特征，以血尿、蛋白尿、高血压及肾功能损害为主要临床表现，是世界范围内最常见的原发性肾小球疾病。IgA肾病患者在黏膜组织，特别是上呼吸道和肠道黏膜感染后常出现阵发性肉眼血尿。既往也有研究IgA肾病患者在腭扁桃体摘除后出现一过性的尿检恶化，同时检测到血中IgA1一过性升高。即可以通过手术对腭扁桃体的牵拉、挤压等刺激，进行的腭扁桃体“激惹”试验。

B淋巴细胞刺激因子（Bcellactivationfactor，BAFF），是肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）配体超家族的重要成员。BAFF通过对正常B细胞的成熟、增殖和分化的影响，对维持B淋巴细胞在体内的发展和体内的平衡起着重要的作用。但其临床应用还需要进一步的研究。IgA具有IgA1和IgA2两种亚型，近年的研究证实低糖基化IgA1是IgA肾病的关键致病因子。IgA1与IgA2的主要区别点在于IgA1存在铰链区。在IgA1铰链区，β1，3半乳糖转移酶（C1GALT1）在其特异性分子伴侣（COSMC）的辅助下，通过UDP-半乳糖载体将半乳糖转移至IgA1的β1，3位乙酰半乳糖胺残基上，完成IgA1的糖基化修饰，而ST6GalNAcⅡ则将唾液酸转至IgA1的α2，6位乙酰半乳糖胺残基上，阻止了IgA1糖基化的修饰。IgA肾病外周血B淋巴细胞C1GALT1及COSMC活性明显下降，并且与IgA1病理损伤严重程度呈正相关，但是其活性下降的具体机制尚未阐明。既往研究发现，外周血B淋巴细胞在无刺激时ST6GalNAcⅡmRNA的表达与正常对照组相比降低，另有研究发现IgA1分泌细胞在IL-4、IL-6的刺激下ST6GalNAcⅡmRNA显著升高。

本课题中我们通过对IgA肾病患者以及对照组腭扁桃体摘除前后的研究，以腭扁桃体摘除术作为腭扁桃体“激惹”试验，观察腭扁桃体摘除前后外周血中的改变，分析其与外周血中B细胞活化、IgA1及其糖基化之间的关系，为IgA肾病的防治提供新的理论依据和治疗靶点。

第一章IgA肾病患者腭扁桃体摘除前后外周血BAFF及IgA1比较

1.1研究背景

IgA肾病（IgAnephropathy，IgAN）是指肾小球系膜区以IgA或IgA沉积为主的肾小球疾病，是目前世界范围内最常见的原发性肾小球疾病，也是终末期肾病（ESRD）的重要病因。IgA肾病患者在黏膜组织，特别是上呼吸道和肠道黏膜感染后常出现阵发性肉眼血尿。1968年，Berger和Hinglais首次描述了IgA肾病这一独立的肾小球疾病，以肾小球系膜区显著的IgA或以IgA为主的免疫复合物沉积为特征，临床上以血尿最为常见，可伴有不同程度的蛋白尿、高血压和肾功能受损。在我国，IgA肾病约占原发性肾小球疾病的40%~47.2%，男女比例约为2∶1，可发生于任何年龄，但以20~30岁者居多。

IgA肾病的发病机制至今尚未完全明确，目前认为其是多因素共同作用的结果，涉及遗传、免疫、感染等多个方面。研究表明，IgA肾病患者血清中IgA1水平升高，且肾小球系膜区沉积的IgA主要为IgA1亚型。IgA1分子铰链区存在O-糖基化异常，表现为半乳糖基化缺失，这种低糖基化的IgA1更容易自身聚集或与IgG形成免疫复合物，从而在肾小球系膜区沉积，激活补体系统，导致肾脏损伤。

腭扁桃体作为人体重要的黏膜免疫器官，在IgA肾病的发病机制中可能起着重要作用。有研究发现，IgA肾病患者腭扁桃体组织中产生IgA1的浆细胞数量增加，且分泌的IgA1存在低糖基化现象。此外，IgA肾病患者在腭扁桃体摘除后，部分患者的血尿、蛋白尿等症状可得到缓解，提示腭扁桃体与IgA肾病的发生发展密切相关。

B淋巴细胞刺激因子（Bcellactivationfactor，BAFF），也称为BLyS、TALL-1、THANK或zTNF4，是肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）配体超家族的重要成员。BAFF主要由单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞等细胞分泌，其受体包括BAFF-R、TACI和BCMA。BAFF通过与这些受体结合，对B细胞的存活、增殖、分化和抗体产生发挥重要调节作用。在自身免疫性疾病中，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等，BAFF的表达水平往往升高，