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NF-κB“诱饵”寡核苷酸对TNBS诱导小鼠结肠炎的疗效及机制探究

一、引言

1.1研究背景与意义

炎症性肠病（InflammatoryBowelDisease，IBD）是一组病因尚未完全明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（UlcerativeColitis，UC）和克罗恩病（CrohnsDisease，CD）。近年来，IBD在全球范围内的发病率呈上升趋势，给患者的生活质量和社会医疗负担带来了沉重影响。据统计，在欧美国家，IBD的发病率已高达10-20/10万，患病率达200/10万。在我国，虽然既往IBD较少见，但随着生活方式的改变和环境因素的影响，其发病率也逐渐增多，成为消化内科领域的研究热点之一。

IBD的发病机制复杂，涉及遗传、免疫、感染、环境等多种因素。目前认为，肠道黏膜免疫系统对肠道共生菌和食物抗原的异常免疫反应在IBD的发病中起关键作用。在IBD患者中，肠道屏障的完整性受到破坏，导致肠道内的抗原物质进入黏膜下层，激活免疫细胞，产生大量的促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）等，从而引发和维持肠道炎症反应。

核转录因子-κB（NuclearFactor-κB，NF-κB）是一种重要的转录因子，在炎症和免疫反应中发挥着核心调控作用。NF-κB通常以无活性的形式存在于细胞质中，当细胞受到炎症刺激时，NF-κB会被激活，从细胞质转移到细胞核内，与靶基因的启动子或增强子区域结合，促进多种炎症和免疫相关基因的转录和表达，如TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎细胞因子。研究表明，在IBD患者的肠道组织中，NF-κB呈现过度活化状态，这与肠道炎症的发生和发展密切相关。因此，抑制NF-κB的活性可能成为治疗IBD的一种有效策略。

“诱饵”寡核苷酸（DecoyOligonucleotides，ODN）是一种人工合成的双链寡核苷酸，其序列与特定转录因子的DNA结合位点相同或相似。当“诱饵”ODN进入细胞后，能够竞争性地与转录因子结合，形成“诱饵”ODN-转录因子复合物，从而阻止转录因子与靶基因的结合，抑制相关基因的转录和表达。NF-κB“诱饵”寡核苷酸作为一种新型的基因治疗药物，能够特异性地阻断NF-κB的激活途径，减少炎症细胞因子的释放，具有治疗IBD的潜力。

本研究旨在探讨NF-κB“诱饵”寡核苷酸对2,4,6-三硝基苯磺酸（2,4,6-TrinitrobenzeneSulfonicAcid，TNBS）诱导的小鼠结肠炎的影响，并初步阐明其作用机制。TNBS诱导的小鼠结肠炎模型是一种经典的实验性结肠炎模型，其病理表现近似于人类克罗恩病，能够较好地模拟IBD的发病过程。通过本研究，有望为IBD的治疗提供新的理论依据和治疗靶点，具有重要的理论意义和实践价值。

1.2国内外研究现状

在NF-κB的研究方面，国外早在20世纪80年代就发现了NF-κB，对其结构、激活途径和调控机制进行了深入探索。研究表明，NF-κB的激活涉及IκB激酶（IKK）复合物的活化，IKK使IκB磷酸化，进而导致NF-κB的释放和核转位。近年来，针对NF-κB信号通路的抑制剂研究成为热点，多种小分子抑制剂、天然产物及生物制剂被开发并进行临床试验。国内在NF-κB研究领域起步相对较晚，但发展迅速。众多科研团队围绕NF-κB在肿瘤、炎症、免疫等疾病中的作用机制展开研究，取得了一系列成果。例如，有研究发现某些中药单体可通过抑制NF-κB信号通路发挥抗炎和抗肿瘤作用。

关于TNBS诱导小鼠结肠炎模型，国外学者率先建立并应用该模型进行IBD相关研究。他们对模型的诱导方法、病理特征、免疫反应等方面进行了详细的阐述，发现TNBS诱导的小鼠结肠炎模型能够模拟人类克罗恩病的病理过程，包括肠道黏膜损伤、炎症细胞浸润、促炎细胞因子升高以及肠道屏障功能受损等。国内也广泛采用该模型开展研究，进一步探讨了模型的优化条件和相关机制，如不同品系小鼠对TNBS的敏感性差异、诱导剂量和时间对模型稳定性的影响等。

在NF-κB与TNBS诱导小鼠结肠炎关联的研究中，国外已有多项研究证实，在TNBS诱导的小鼠结肠炎模型中，NF-κB被显著激活，其活性与肠道炎症的严重程度呈正相关。抑制NF-κB的活性能够减轻肠道炎症，改善小鼠的结肠炎症状。国内研究也支持这一观点，并进一步探索了通过调节NF-κB信号通路治疗结肠炎的潜在靶点和治疗策略。

尽管国内外在NF-κB、TNBS诱导小鼠结肠炎模型以及两者关联方