miR-34a在再生障碍性贫血患者骨髓T淋巴细胞中的表达及临床意义探究.docxVIP

miR-34a在再生障碍性贫血患者骨髓T淋巴细胞中的表达及临床意义探究

一、引言

1.1再生障碍性贫血概述

再生障碍性贫血（aplasticanemia,AA）是一种由多种病因引发的骨髓造血功能衰竭症，以骨髓造血细胞增生减低和外周血全血细胞减少为特征，临床主要表现为贫血、出血和感染。根据病情进展速度、严重程度等，可分为重型再障（severeaplasticanemia,SAA）和非重型再障（non-severeaplasticanemia,NSAA），其中重型再障起病急、进展快，病情更为凶险，若不及时治疗，病死率较高。

其发病机制较为复杂，目前尚未完全明确，主要包括造血干细胞缺陷、造血微环境异常以及免疫异常等方面。在免疫异常方面，T淋巴细胞功能亢进被认为是导致造血干细胞损伤的关键因素之一。T淋巴细胞亚群失衡，如辅助性T细胞1（Th1）、Th17细胞比例升高，调节性T细胞（Treg）比例降低等，分泌多种细胞毒性因子，对造血干细胞造成攻击，抑制其增殖和分化。

再生障碍性贫血严重影响患者的生活质量和生存预期。贫血导致患者头晕、乏力、心悸，日常活动能力受限；出血倾向使得患者面临皮肤瘀斑、鼻出血、牙龈出血甚至内脏出血等风险；而免疫功能低下带来的反复感染，进一步消耗患者的身体机能，增加了治疗的复杂性和经济负担。在血液疾病领域，再生障碍性贫血是一类备受关注的疾病，尽管其发病率相对白血病等血液肿瘤不算高，约为0.74/10万人口，但因其治疗难度大，对患者生活产生极大影响，一直是临床和科研的重点研究对象。当前治疗手段主要包括免疫抑制治疗、促造血治疗以及造血干细胞移植等。免疫抑制治疗常用药物如抗胸腺细胞球蛋白（ATG）、环孢素A等，通过抑制异常免疫反应来恢复造血功能，但存在感染、肝肾功能损害等副作用；促造血治疗药物如雄激素等，可促进造血干细胞增殖，但起效缓慢，且长期使用也有一定不良反应；造血干细胞移植虽有可能根治疾病，但面临供体来源困难、移植后并发症等问题。

1.2miRNA与造血系统关系

微小核糖核酸（microRNA,miRNA）是一类内生的、长度约22个核苷酸的非编码单链RNA分子。其生成过程较为复杂，首先由RNA聚合酶Ⅱ转录生成初级miRNA（pri-miRNA），pri-miRNA在核酸酶Drosha作用下形成前体miRNA（pre-miRNA），pre-miRNA经转运蛋白Exportin-5转运至细胞质，再由核酸酶Dicer切割为成熟的miRNA。成熟的miRNA与RNA诱导沉默复合体（RISC）结合，通过与靶mRNA的3′非翻译区（3′UTR）互补配对，抑制mRNA的翻译过程，或者促使mRNA降解，从而实现对基因表达的调控。

在造血系统中，miRNA发挥着至关重要的调控作用。在正常造血干细胞的自我更新、增殖与分化过程中，多种miRNA参与其中。例如，miR-126通过调控PI3K/AKT信号通路，影响造血干细胞的增殖和存活；miR-150在B淋巴细胞和T淋巴细胞的发育过程中发挥关键作用，其表达异常会导致淋巴细胞发育受阻。当miRNA表达失调时，就可能引发各种血液系统疾病。在白血病中，一些miRNA的异常表达与白血病的发生、发展密切相关。如miR-155在多种白血病细胞中高表达，可促进白血病细胞的增殖和侵袭；而miR-16在慢性淋巴细胞白血病中表达下调，失去对其靶基因BCL2的抑制作用，导致BCL2蛋白高表达，促进肿瘤细胞存活。在骨髓增生异常综合征（MDS）中，miRNA的表达谱也发生明显改变，参与MDS的发病机制。因此，深入研究miRNA在造血系统中的作用机制，对于理解血液系统疾病的发病机制和寻找新的治疗靶点具有重要意义。

1.3miR-34a研究背景

miR-34a是一种广泛研究的miRNA，其编码基因位于人类染色体1p36.22。在正常生理状态下，miR-34a参与多种细胞的生长、分化、凋亡等过程。在心血管系统中，miR-34a可调节心肌细胞的凋亡和心脏的衰老过程。研究发现，在衰老的心脏中，miR-34a表达上调，通过靶向作用于PNUTS基因，降低端粒缩短、DNA损伤反应和心肌细胞凋亡。在神经系统中，miR-34a对神经干细胞的增殖和分化也有调控作用。

在疾病状态下，miR-34a的功能更为凸显。在肿瘤领域，miR-34a被认为是一种抑癌miRNA。它可以通过靶向多个癌症相关基因，如Bcl-2、c-Myc、E2F3等，诱导肿瘤细胞凋亡和增殖抑制。在肺癌细胞中，miR-34