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仿制药药学研究重大缺陷（试行）

仿制药药学研究是确保仿制药与原研药质量和疗效一致的核心环节，其研究过程需全面覆盖原料药、制剂处方工艺、质量控制、稳定性及生物等效性等关键领域。若在任一环节存在重大缺陷，可能直接影响药品的安全性、有效性或质量可控性，需严格识别与判定。以下从核心研究模块出发，系统梳理可能存在的重大缺陷及其判定要点。

一、原料药研究中的重大缺陷

原料药作为制剂的基础物质，其质量直接决定制剂的安全性和有效性。研究中若存在以下问题，可判定为重大缺陷：

（一）起始物料选择与控制缺陷

起始物料的选择需基于合成路径的关键步骤，其质量标准应能有效控制后续反应中可能引入的杂质。若未明确起始物料的化学结构、合成路径及杂质概况，或选择的起始物料跳过了原研药工艺中的关键合成步骤（如涉及手性中心构建、活性官能团引入的步骤），可能导致原料药杂质谱与原研药显著偏离。例如，某仿制药原料药起始物料选择于原研药工艺中某中间体之后，未对该中间体引入的特定基因毒性杂质（如亚硝胺类）进行控制，导致终产品中该类杂质超标，直接威胁用药安全。

（二）工艺验证不充分

工艺验证需覆盖关键工艺参数（CPP）的波动范围，证明工艺的稳健性。若仅开展单批次验证，或未针对温度、pH、反应时间等关键参数设置上下限进行挑战性试验，可能导致生产过程中杂质（如工艺杂质、降解产物）含量不可控。例如，某原料药缩合反应的温度控制范围设定为25±5℃，但验证时仅考察25℃条件，未验证20℃和30℃下的反应结果，实际生产中因温度波动至30℃，导致副产物含量从0.1%升至0.8%（超过ICHQ3A规定的鉴定阈值0.5%），且未对该副产物进行安全性评估，构成重大缺陷。

（三）杂质研究不全面

杂质研究需涵盖已知杂质、未知杂质及潜在基因毒性杂质（GTI）。若未对工艺中可能产生的GTI（如含有芳香胺、烷化剂结构的中间体）进行评估，或未采用适当方法（如Ames试验、定量构效关系预测）验证其安全性；或对未知杂质的定性研究仅依赖HPLC峰面积，未通过液质联用（LC-MS）、核磁共振（NMR）等手段确证结构，可能遗漏高毒性杂质。例如，某原料药工艺中使用的溶剂含有潜在GTI前体物质，研究中未对其衍生杂质进行检测，稳定性试验中该杂质随时间延长逐渐累积，最终超过ICHQ3B规定的0.1%报告阈值，但未开展安全性评价，无法确认其临床风险。

二、制剂处方工艺研究中的重大缺陷

制剂处方工艺直接影响药物的释放行为和体内暴露量，其研究需以原研药为基准，确保处方组成和工艺参数的合理性。以下问题可能构成重大缺陷：

（一）处方开发偏离原研药关键属性

处方开发需通过逆向工程明确原研药的关键辅料（如崩解剂、助溶剂、包衣材料）种类、比例及功能。若未对原研药进行充分解析（如未通过红外光谱、X射线衍射等方法确认辅料晶型，或未通过提取分离确定辅料含量），导致仿制药处方中关键辅料种类缺失（如原研药含表面活性剂促进溶出，仿制药未添加）或比例偏差超过10%（如黏合剂用量不足导致片剂硬度不足），可能造成溶出曲线显著差异（如pH1.2介质中15分钟溶出度原研药为85%，仿制药仅50%），进而影响生物利用度。

（二）工艺参数确定缺乏科学依据

工艺参数（如制粒时间、压片压力、包衣增重）的确定需基于对关键质量属性（CQA）的影响分析。若仅通过单因素试验优化参数，未采用设计空间（DesignSpace）方法考察多因素交互作用（如制粒湿度与黏合剂浓度的协同影响），可能导致放大生产时工艺重现性差。例如，某片剂湿法制粒工艺中，小试阶段仅考察制粒时间（10-20分钟）对颗粒粒度的影响，未考虑黏合剂温度（25℃vs40℃）的影响，中试生产时因黏合剂温度升高导致颗粒黏性增加，压片时出现裂片，且未对该偏差进行根本原因分析及工艺调整，无法保证商业化生产的稳定性。

（三）工艺验证未覆盖最差条件

工艺验证需至少开展3批商业化规模生产，且需验证最差工艺条件（如设备最大/最小转速、物料最大/最小批量）下的产品质量。若仅使用小试或中试样品进行验证，或未在验证方案中明确最差条件（如未考察压片机最大压力下的片剂硬度），可能无法证明工艺的稳健性。例如，某缓释片包衣工艺验证仅在标准包衣增重（3%）下进行，未验证2.5%（最低）和3.5%（最高）增重条件，实际生产中因包衣液流量波动导致增重降至2.8%，产品释放度提前完成（原研药12小时释放80%，仿制药10小时释放80%），但验证数据无法支持该偏差的可接受性。

三、质量研究与控制中的重大缺陷

质量研究需建立能有效控制CQA的分析方法和质量标准，若存在以下问题，可能导致质量控制失效：

（一）关键质量属性（CQA）识别不完整

CQA需基于制剂特性（如缓释、肠溶）和临床需求（如生物利用度）确定。若遗漏对生物利用度有直接