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树突状细胞在肿瘤治疗上的应用进展

肿瘤的免疫监视机制，即宿主免疫系统如何预防肿瘤的发生、发展，这个长期存在争议的问题最近再度引起各国学者的关注。研究发现在某些肿瘤中，T细胞的浸润与患者显著提高的生存率有关。这些均提示免疫治疗或疫苗有望应用于肿瘤的治疗。大量研究已显示荷载肿瘤细胞裂解物、肿瘤抗原蛋白、多肽或DNA的肿瘤疫苗联合注射细胞因子或辅助剂可以产生免疫和临床效应，但这些免疫效应通常较弱，临床上更是很少能达到完全和持久的效应。

一、肿瘤免疫与树突状细胞概述

（一）什么是肿瘤免疫

肿瘤免疫（tumorImmunology）是研究肿瘤的抗原性、机体的免疫功能与肿瘤发生、发展的相互关系，机体对肿瘤的免疫应答及其抗肿瘤免疫的机制、肿瘤的免疫诊断和免疫防治的科学。设想肿瘤细胞可能存在着与正常组织不同的抗原成分，通过检测这种抗原成分或用这种抗原成分诱导机体的抗肿瘤免疫应答，可以达到诊断和治疗肿瘤的目的，但这方面研究没有取得明显的进展。

（二）什么是树突状细胞（DC）

目前认为存在两大类DC：一类是骨髓源性DC。其中包括两个分支：①是存在于皮肤样复层上皮的LCs；②是其他组织中的间质性DC(intDC)。它们共同的特点是分泌1L一12，诱导CIMT增值，不同点是intDC可分泌IL一10，诱导B向浆细胞分化，而LCs可能与细胞毒CD8T活性有关；另一类是类浆细胞DC(pDCs)。是在病毒入侵体内后发挥作用，在几小时内，分泌大量的抗病毒的细胞因子，因此判断pDCs有吞噬外源抗体，介导免疫起始的作用。

二、树突状细胞对肿瘤抑制特点

肿瘤的发生发展与机体免疫系统的紊乱有着密切的联系，但具体机制尚未完全清楚。肿瘤细胞低表达或不表达MHC分子及共刺激分子，某些肿瘤细胞还能分泌产生大量免疫抑制细胞因子，肿瘤微环境通过各种机制导致DC的分化成熟障碍及机体的免疫功能破坏，使肿瘤细胞逃脱机体的免疫监视。肿瘤细胞经Toll样受体的配体转染后，其免疫原型大大增强，同时还能促进DC的成熟。Permt等首次提出在肺癌及周围肺组织中存在类浆样DC，发现大多数NSCLC浸润到肿瘤局部的DC是未成熟的，即使经Tol样受体刺激后，仅部分表型成熟，它们表达共刺激分子和分泌细胞因子的能力是有限的，说明TIDC是弱的抗原提呈细胞。陈宇平等研究发现，P53基因突变表达与树突状细胞的成熟状态有密切关系，肺组织中P53突变发生率明显升高，同时CD83阳性树突状细胞表达率明显减少，而CDlot阳性树突状细胞表达率明显增多，说明肿瘤微环境中浸润树突状细胞的成熟受到明显抑制。

三、DC疫苗的抗肿瘤作用

DC细胞在抗肿瘤方面具有不可比拟与替代的作用。由于DC细胞具有携带外源DNA使其在体内表达后以内源性抗原呈递的方式来激活T细胞，因此这一点可以作为肿瘤治疗的新方法之一。?

肿瘤细胞具有分泌一些抑制性细胞因子的作用，这些抑制性细胞因子能够抑制附近DC细胞的成熟，因此有人提出，将未成熟的DC细胞提取后，在体外经癌细胞致敏后，回输到体内治疗肿瘤同时在原发性肿瘤经手术切除后达到预防其复发的目的。至于将DC细胞体外致敏的方法，一方面可以选择一些特殊的抗原肽或者DNA片段进行，另一方面可以采用全肿瘤细胞致敏的方法。由于大多数肿瘤细胞缺少较为保守和有效的抗原肽及DNA片段，因此目前多选择使用全细胞进行DC细胞的致敏。?

MHC分子是DC细胞表达其抗原呈递功能最主要的分子，对DC细胞疫苗在体内能否正确行使其功能具有十分重要的意义。由于MHC分子的多态性和遗传限制性，使得这种疫苗很难在同种异体间使用。对于人来说，两个个体间MHC分子完全相同的概率是3500万分之一，而MHC分子只要有一点不相同因为共显性作用就会产生MLR，而DC细胞可以说是MLR最强力的“催化剂”了。由于MHC分子的限制性及DC细胞对MLR强大的促进作用，因此，在选择这一方法的治疗时，应该使用自体的DC细胞进行致敏和回输。否则，如果引起严重的MLR反应，则不仅影响疫苗的使用效果，对机体产生的后果也是不可设想的。?

应用DC细胞疫苗治疗肿瘤，从实验及临床效果看令人鼓舞。研究表明，以DC细胞疫苗为基础的免疫疗法在当今肿瘤治疗中是最有价值也是最有发展前景的方法之一。但是要使DC细胞疫苗真正成为临床上能广泛应用的肿瘤治疗方法还面临着各种挑战。关于制备DC细胞的最优方法以及这类疫苗接种的最佳程序至今现在为止仍不明确，这些问题都对DC细胞疫苗的临床应用产生重大影响。另外，一个潜在的威胁是如果长期回输这些疫苗则有可能会诱发机体的自身免疫反应，过量的回输更会导致T细胞耗竭进而引起免疫功能下降，或者可能还会引发自身免疫疾病。这些问题如不能得到有效解决，必定会阻碍DC细胞在肿瘤治疗中的应用。相