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树突状细胞在肿瘤治疗上的应用进展

在肿瘤免疫中，T细胞识别的肿瘤抗原不是被肿瘤细胞提呈，而是被抗原提呈细胞提呈。树突状细胞（DendriticCell，DC）是体内最强的抗原递呈细胞（APC），也是目前发现的唯一能直接激活初始型T细胞的APC，具有激活T细胞和诱导免疫反应的特殊功能，能够诱导患者机体产生肿瘤特异性、持久性的主动免疫应答，在肿瘤细胞和T淋巴细胞之间起到桥梁和枢纽作用。近年的研究表明，以DC为基础的免疫疗法成为当今肿瘤手术、化疗、放疗治疗方法之后的第四种生物治疗方法，而DC疫苗的研究与制备及其在肿瘤免疫治疗中的应用也备受关注。本文就近年来DC在基础研究、抗肿瘤免疫机制及其治疗应用等方面作一综述。?

一、树突状细胞概述

DC起源于骨髓CD34+细胞，首先是由Steinman等于1973年从小鼠脾脏中分离，广泛分布于除脑以外的全身各脏器，但数量极少，仅占人外周血单核细胞（PBMC）的1%，因其具有许多分支状突起故命名。根据来源，可将DC分为两类，即来源于髓系干细胞的髓样DC和来源于淋巴系干细胞的淋巴样DC。例如，朗罕氏细胞（LC）位于皮肤和胃肠上皮层组织中，是这些部位的重要APC，其表面有丰富的MHCⅠ类和Ⅱ类抗原以及FcγR和C3bR，胞浆内有birbeck颗粒；滤泡树突状细胞（FDC）主要定位于外周免疫器官淋巴滤泡区，是淋巴结浅皮质区淋巴滤泡内的主要APC，其树突状突起表面有FcγR和C3bR，能有效地捕捉复合形式的抗原，并将抗原长期保留在其表面，以维持二级滤泡的记忆功能；并指状细胞（IDC）定位于外周免疫器官胸腺依赖区和胸腺髓质区，是淋巴组织胸腺依赖区的重要APC，其表面缺乏Ig受体和C3受体，但富含MHI类和Ⅱ类抗原；隐蔽细胞（VC）分布于输入淋巴管的淋巴液中。?

二、DC抗肿瘤的分子机制?

机体抗肿瘤免疫的机制包括细胞免疫和体液免疫，通常情况下体液免疫起协同作用，而细胞免疫则是机体抗肿瘤免疫的主要形式，而有效的抗肿瘤免疫反应的核心是产生以CD8+T细胞为主体的细胞免疫应答，这也是DC作为免疫治疗手段的基础。在肿瘤患者体内，只有抗原提呈细胞捕获并加工处理，递呈肿瘤抗原后，才能形成针对肿瘤抗原的特异性T细胞克隆，从而形成有效的抗肿瘤免疫效应。DC抗肿瘤的机制是有多种途径：?

（1）依靠细胞表面高水平的MHCⅠ、MHCⅡ类分子递呈丰富的肿瘤抗原肽，同时提供高水平的CD80、CD86、CD40分子来充分激活相应的CD4+T细胞和CD8+T细胞。DC提取肿瘤抗原后，形成抗原-MHC分子复合物表达于细胞表面，进而与T细胞表面的T细胞受体（TCR）结合，同时与DC表面高表达的CD80、CD86等共刺激分子协同作用，共同激活T细胞，启动CD8+细胞毒性T细胞（CTL）介导的特异性免疫应答。?

（2）分泌多种细胞因子(如IL-8)和趋化因子选择性趋化初始型T细胞，促进T细胞在肿瘤部位的聚集。Troy等等研究证明，DC与T细胞之间的相互作用及滤泡型DC对抗原的保留，都可以促使DC分泌某些生存因子促进T细胞的生长，维持T细胞反应。?

（3）DC可以逆转肿瘤患者体内发生Th1/Th2漂移，使机体免疫由Th2介导的体液免疫为主扭转为Th1介导的细胞免疫为主，通过调节Th1/Th2之间的平衡调整机体的免疫状态。当DC收到肿瘤相关抗原刺激后分泌IL-12，IL-12是DC的重要产物，与Th表面的IL-12受体结合，使Th0向Th1方向分化并分泌干扰素γ，γ干扰素又反作用于DC，促进DC分泌IL-12，这种正反馈机制可以使机体在短时间内产生强大的抗肿瘤细胞免疫应答。?

（4）法国和意大利合作小组还发现来源于DC分泌的胞外体（exosome），exosome含有抗原呈递分子及丰富的共刺激分子，具有抗原呈递和诱导肿瘤免疫作用，从而可与肿瘤抗原结合并激发抗肿瘤作用。?

三、DC在肿瘤中的免疫治疗?

（一）以肿瘤抗原体外冲击致敏DC?

目前研究最多的抗肿瘤免疫方法之一是用肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原致敏DC，可以保证DC对肿瘤抗原的摄取，同时DC提供高水平的协同刺激分子，激活T细胞，而且DC与T细胞结合后，可通过分泌大量IL-12介导Th1型应答，利于消除肿瘤。优点是靶向性好，抗原浓度大，具有高度特异性，且不发生自身免疫反应。Perambakam等利用前列腺癌细胞的特异性多肽（PSA146-154）致敏患者自身的DC应用于28例晚期前列腺癌患者，其中50%的受试者在体内成功诱导出特异性肿瘤免疫反应。但是，此方法制备的疫苗必须确定患者的人白细胞抗原及肿瘤特异性抗原，在胃癌等特异抗原少且抗原性弱的肿瘤中，运用此方法目前还在存在一定的局限性。?

（二）DC与肿瘤细胞融合?

具体应