IDH抑制剂靶向治疗应用.ppt

耐药机制研究08继发性耐药发生机制代谢适应性补偿途径变构位点突变干扰抑制剂结合部分AML患者通过IDH1与IDH2亚型间功能转换（如IDH1突变细胞激活IDH2旁路），绕过单一抑制剂作用，维持2-HG水平。IDH1/2异二聚体界面突变（如IDH1-R132H二次突变）可导致抑制剂空间位阻，恢复突变酶活性，重新生成致癌代谢物R-2HG。耐药细胞可能通过谷氨酰胺代谢或糖酵解途径补充α-KG，抵消IDH抑制导致的代谢失衡，促进肿瘤存活。123亚型切换逃逸靶向治疗构建内源性IDH突变细胞库（如IDH2饱和突变文库），模拟长期抑制剂压力，通过靶向测序鉴定富集的耐药突变（如IDH2