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肥胖合并胃食管反流病的分子机制研究进展

【摘要】肥胖是胃食管反流病（GERD）和食管裂孔疝的独立危险因素。尽管已从

解剖及生理学层面阐明了两者关联，但其深层的分子机制仍待深入探索。本文旨

在系统综述当前关于肥胖驱动GERD的分子机制研究进展，重点探讨炎症微环境、

代谢重编程、肠道菌群失调及相关信号通路的交互作用，以期为理解其病理生理

学提供整合性视角，并为临床防治策略提供新思路。

【关键词】肥胖；BMI；GERD；食管裂孔疝；细胞因子；分子机制

肥胖是胃食管反流病（gastroesophagealrefluxdisease，GERD）的危险

因素，高BMI的患者更容易出现胃内容物反流引起的胃灼热症状[1]。肥胖者可

通过腹内压的增高、His角的钝化、食管廓清功能减退、食管下括约肌（lowes

ophagealsphincter，LES）功能减弱等途径引发胃食管反流，甚至会导致膈肌

解剖层次上不同维度的变化，促使食管裂孔疝的发生[2]。然而在肥胖诱导食管

病理性改变的过程中，由炎症介质、脂肪因子、代谢重编程以及肠道菌群失调等

构成的分子交互网络也发挥着重要作用。因此，本综述旨在深入探讨肥胖通过炎

症介质、脂肪因子、代谢重编程及肠道菌群失调等多因素交互网络诱导GERD发

生发展的分子机制。

一、肥胖导致GERD的病理生理学机制

在深入探讨肥胖引发GERD的分子机制之前，有必要先明确其对食管造成的

生理性改变。His角作为食管和胃小弯的纵轴所成的夹角，在正常生理角度上能

在一定程度上阻挡胃内容物的反流，是抗反流屏障的重要一环。肥胖者腹内的脂

肪堆积力和胃内高压状态会破坏His角的正常结构，导致胃内容物更易反流至食

管[3]。若并发食管裂孔疝，腹段食管缩短，胸段食管拉长，将会进一步加剧食

管裂孔疝的恶化。肥胖者腹内脂肪过多会抬高膈肌，挤压胃底并压迫食管，破坏

胃-食管交界处的压力平衡，导致LES功能减弱，抗反流屏障受损[4]。

此外，肥胖患者常伴高脂高糖等饮食习惯，这些因素可直接诱发一过性的L

ES松弛，进一步促使GERD的发生[5]。然而，超越这些宏观的物理及生理改变，

一个由脂肪因子、炎症介质和代谢产物构成的复杂分子网络，在肥胖与GERD的

病理关联中扮演着更为核心的角色。

二、食管局部免疫微环境失调：炎症网络的形成

肥胖是一种以慢性低度炎症为特征的病理状态，其分子机制与脂肪组织微环

境中的免疫细胞异常活化密切相关[6]。在肥胖相关GERD中，食管及其周围脂肪

组织（esophagealadiposetissue，EAT）的免疫微环境失调是关键驱动力。

该微环境由食管上皮细胞、基质细胞（如脂肪源性基质细胞（adipose-derived

stromalcells，ASCs）、成纤维细胞）及浸润的免疫细胞（如巨噬细胞、T细

胞、肥大细胞）构成，其间的复杂交互网络共同驱动了炎症进程[7]。值得注意

的是，在GERD的炎性损伤机制中，磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/核因子κB

信号通路（phosphatidylinositol3-kinase/proteinkinaseb/nuclearfac

torκBsignalingpathway，PI3K/Akt/NFκB）信号通路的持续性激活可能发

挥着核心作用，其通过促进炎性介质释放和上皮屏障功能破坏，最终导致食管黏

膜病理性损伤[8]。

1.脂肪因子与炎症介质的协同作用

在肥胖导致食管黏膜病理性改变的过程中，由脂肪因子介导的免疫反应发挥

着重要作用。其中，瘦素与脂联素作为脂肪组织分泌的核心效应分子，共同影响

GERD的发生与发展。

瘦素是肥胖基因的产物，是一种由脂肪组织分泌且能控制食欲和能量稳态的

多肽分子，在血清中的含量与动物脂肪组织大小成正比[9]。它能激活JAK2/STA

T3与PI3K/Akt信号通路，诱导ASCs和巨噬细胞重编程，导致食管局部微环境

中肿瘤坏死因子-α（TumorNecrosisFactor-α，TNF-α）、白细胞介素-1

β（Interleukin-1β，IL-1β）及IL-6等促炎因子高表达[10-11]。在Barret

t食管及食管腺癌的病理进程中，瘦素还表现出抗凋亡特性，通过激活细胞外信

号调节激酶/p38丝裂原活化蛋白激酶（extracellularsignal-regulatedkina

se/p38mitogen-activatedproteinkinase，ERK/p38