基于共价闭合环状DNA动力学的慢性乙型肝炎治疗策略2026.docxVIP

基于共价闭合环状DNA动力学的慢性乙型肝炎治疗策略2026

?“消除疾病”是疾病防控的最高目标，也是最难实现的目标。在病毒性传染病领域，迄今能够达到该目标的案例仍极为有限。预防性疫苗是消除特定病毒性传染病的关键手段，然而对已发生的慢性感染，其作用往往有限。在此背景下，“治愈”即成为防控研究的首要目标。以乙型肝炎病毒（HBV）感染为例，慢性乙型肝炎防治目前面临的核心挑战在于，尽管预防性疫苗可有效控制新发感染，但对于既存的慢性感染，尚未能实现广泛意义上的临床治愈。

1从直接抗病毒药物（DAA）的疗效差异理解“动力学”

?丙型肝炎的治愈为探索慢性乙型肝炎的治愈路径提供了重要参照。值得探讨的是，同样采用DAA治疗，丙型肝炎易于实现临床治愈，而慢性乙型肝炎的治愈则极为困难，其原因是否与前者的药物效力高于后者有关。例如，雷迪帕韦对丙型肝炎病毒（HCV）非结构蛋白5A的抑制效应极佳（半数有效浓度低至微微摩尔级），显著高于恩替卡韦或替诺福韦类似物对乙型肝炎病毒的纳摩尔级半数有效浓度。然而，药效强度并非解释该现象的核心因素。?

从动力学角度分析治疗过程中病毒遗传物质的动态变化，有助于阐明上述问题（图1）。为了便于理解“动力学”的含义，可设想2例受试者分别感染HCV和HBV，且所有肝细胞均被感染，分别使用两种可完全抑制病毒复制的强效直接抗病毒药物C和B，自给药起即可完全抑制新的子代病毒产生。在此条件下