《临床合理用药》遗传药理学及临床合理用药.pptVIP

第十一章 遗传药理学及临床合理用药 了解： 遗传药理学的基本概念 特殊遗传药理学性疾病 第一节 概述 “伯氨喹溶血症”在非洲黑人中较白种人更常见？ 这一不良反应与葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏导致对伯氨喹敏感的红细胞谷胱甘肽浓度降低有关。 许多病人口服异烟肼发生外周神经炎？ 现在可以将其归因于乙酰化酶缺陷者对诸如异烟肼、普鲁卡因胺和肼苯哒嗪等氧化性药物的不良反应。 对肌松药琥珀胆碱的异常反应（呼吸肌麻痹甚至死亡） 由于某些病人血浆胆碱酯酶灭活减慢，作用增强并延长的缘故。 遗传药理学（pharmacogenetics） 有称药理遗传学，它研究机体遗传因素对药效学和药动学影响的学科，是近年来药理学与遗传学、生物化学、分子生物学第多学科相结合发展起来的边缘学科。 主要研究各种基因突变与药物效应及安全性之间的关系，以便弥补仅凭血药浓度监测无法解释的异常药动学和药效学现象。 遗传药理学的发展史 1957年Mostusky首先提出不同个体，对某药的特异质反应与遗传缺陷有关。 1959年Friedrich vogel首先应用“遗传药理学”一词。 1962年kalow发表了遗传药理学的专著。 1973年世界卫生组织（WHO）发表了“遗传药理学”专题技术报告。 近年来，作为临床药理学的分支遗传药理学的发展非常迅速。 细胞色素P450酶超家族中一系列特异酶的分离纯化，其药物代谢的基因多态性不断被研究者发现并作了深入研究。 单核苷多态性（SNPs）是产生药物代谢和反应个体差异的遗传基础。 随着20世纪90年代人类基因组计划（Human Genome Project HGP）的实施。 HGP目前可以预见的应用领域有三个部分：一是疾病基因组学；二是环境基因组学；三就是遗传药理学。 遗传药理学的研究范围 遗传变异对药物反应的影响； 基因调节大分子（包括药物代谢酶）对药代动力学和药效动力学的影响； 对药物有无遗传性异常反应的预测； 药物对基因的影响，包括致癌致畸作用遗传学基础。 遗传病的药物和基因治疗。 遗传药理学的一些基本概念 遗传的主要物质基础是细胞核染色体上的DNA， DNA是携带遗传基因，传递遗传信息最基本的物质。 正常人细胞中有23对常染色体其中22对常染色体（autosome），一对性染色体（sex chromosome）。 储有遗传信息的DNA片断称为基因。一个基因在同源染色体的相同座位上的一种形式称为等位基因。（allele）。 基因型（genotype）在基因水平上描述遗传特征，例如血红蛋白S等位基因引起的镰状细胞贫血。 遗传表型（phenotype）描述明显的遗传特征。这是由基因型和环境因素共同作用导致生物体的可见性状。 遗传因素对药物反应的影响，可通过单基因遗传或多基因遗传实现。 单基因遗传在人群中的分布特点是“多峰”不连续曲线分布。 单基因遗传变异是指一个等位基因发生变异而影响药物代谢。它是指性状或疾病按照孟德尔提出的“分离律”和“自由组合律”而传递。 遗传药理学的研究方法 小结 以药物效应及安全性为目标。 研究药物代谢酶影响药物的代谢如细胞色素P450。 研究药物转运蛋白影响药物的吸收分布和排泄如P-糖蛋白。 研究药物作用受体/靶位影响药物反应敏感性如肾上腺素受体等药物相关蛋白基因突变与药效及安全性之间的关系。 而这些基因突变是不同个体产生不同药物效应的根本原因。 第二节 遗传变异对药物代谢的影响 药物代谢酶遗传变异及其对药物代谢的影响 关于药物代谢酶基因变异的研究已取得很大进展。 药物代谢酶基因变异引起表达的酶蛋白功能发生改变，导致表型多态性，在代谢其作用底物时引起药物体内清除率改变而产生不同的药物浓度。 细胞色素P450（CYP450）酶 是一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白的超家族，是参与内源性物质包括药物、环境化合物在内的外源性物质氧化代谢的主要酶系。在人类有功能意义的同工酶约有50种。 其中有三种酶系作用最强：P450 1，2和3系，即CYP1， CYP2， CYP3系。 许多P450具有遗传多态性，是引起个体间和种族间对同一底物代谢能力不同的原因之一。 根据Nelson于1993年最新命名规则，凡P450基因表达的P450酶系的氨基酸同源性大于40%的称为同一族，表示为CYP后标一阿拉伯数字，如CYP2； 氨基酸同源性至少大于55%以上者为同一亚族，表示为后加一大写字母，如CYP2D。 每一亚族中的单个P450酶（individual）则是在表达式后再加一阿拉伯数字，如CYP2D6。 在此基础上，Daly等提议将编码CYP2D6的所有等位基因（包括野生型和突变型）表示为CYP2D6之后以“*”隔开后再加上一罗马字母的复合体，如CYP2D6A。 表1. 7种与药物代谢有关的重要细胞色素P450酶