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单克隆抗体治疗的进展 单克隆抗体问世25年,最 初应用于诊断,自1998年正式 用于临床治疗。 目前，单克隆抗体治疗用于以下方面 1.肿瘤治疗 2.器官移植时的免疫抑制 3.细菌感染 4.其它：心肌梗塞、减少药物毒性等 正式应用于临床的单克隆抗体 美罗华（抗CD20，Rituximab） 荷塞亭（抗HER-2/neu） 正在开发或进入临床研究的 单克隆抗体 Zenapax（抗IL-2Ra，daclizumab） Baxxar（131I标记的抗CD20，tosituzumab） Zevalin （ 90Y 标记的抗CD20） Campath-1H （抗CD52） Mylotag（抗CD33，Gemtumab） 美罗华的适应症 CD20+复发的低恶度或滤泡型淋巴瘤 CD20表达于所有B细胞淋巴瘤 也表达于正常的B细胞亚群 B祖细胞和成熟浆细不表达 美罗华的疗效 有效率约50% CR率 6% 疗效维持时间： 中位数 1年 美罗华的副作用 发热、寒战（ Io或IIo） 往往发生于第一次注射， 骨髓抑 制和感染罕见 优 越 性 疗程一个月，较同样化疗的化疗短（4-6个月） 副作用少 不脱发 生活质量高 不影响其它治疗 重复使用有效 目前的问题 如何应用最有效 最佳使用时间 用于何种类型淋巴瘤 药物作用机理 增加每疗程用药不增加反应率 与CHOP化疗联合使用70%患者可达到三年 PFS 中恶度NHL可在每次CHOP用药前 给予一次美罗华 与化疗联合应用的效果尚待确定 美罗华单独用于初治的低 恶度NHL正在观察中，有可能 成为一线治疗 美罗华对其它淋巴系统肿瘤的疗效 弥漫性大细胞淋巴瘤 外套带淋巴瘤 CLL Waldenstrom’s巨球蛋白血症 移植后淋巴增生性疾病 同位素标记的单克隆抗体 FDA尚未批准，但临床观察时 间较未标记单抗更长。 Baxxer 131I 标记的抗CD20 Zevalin 90Y 标记的抗CD20 Baxxer用于124例难治病例 CR率30%，反应率74% CR者30%生存期中位数五年 初治者Baxxar反应率高达97% CR率76% 可达分子生物学缓解 优 点 疗程更短 0 天给测试量 第七天用治疗量 可门诊使用 副作用 骨髓抑制，但属中度，不需支持治疗 有报告引起MDS，但关系不确定 可产生抗体，未经化疗者62%，已化疗 者仅10%。 在自体造血干细胞移植中的应用 清除骨髓的予处理 Zenapax（抗IL-2Rα,anti-TAC） 白介素-2 (IL-2)为15.5kDa 的糖蛋白 与其受体IL-2R结合，作用于 激活的T细胞、NK细胞和B细胞。 高亲和力IL-2R包括3种膜成分 α链(TAC,CD25) β链(CD122) γ链(CD 132) IL-2Rα是IL-2的专一受体 表达于： 与器官排异有关的T细胞 T细胞介导的自身免疫病 某些白血病和淋巴瘤 静止的正常细胞不表达 表达IL-2Rα的淋巴系统肿瘤 HTLV诱发的成人T细胞白血病/ 淋巴瘤（ATL） 皮肤T细胞淋巴瘤 B-毛细胞白血病 HD Zenapax 的作用机理 HTLV编码42kDa蛋白，间接刺激IL- 2Rα和IL-2基因转录，使得T细胞激活白 血病细胞增殖 10-20% ATL患者存在IL-2Rα和IL-2的 自分泌环路，使白血病细胞扩增 Zenapax(抗IL-2Ra)试用于19例ATL， 6例PR，2例PR 持续时间1-9年 结合细胞毒素的IL-2Rα抗体（LMB2） 试用于4例“毛白”， 全部有效 90Y-anti-TAC治疗16例ATL，PR 7例 CR 2例 anti-TAC还用于肾移植术后 非感染性脉络膜炎HTLV-1相关的肌病 其他用于临床试验的抗体 Campath-1H 抗CD52 用于NHL CLL PLL 多 发性硬化 GVHD 易引起输注反 应和机会感染 HuM291 抗CD3 用于T-NHL 肾移植 牛 皮癣 Mylota