肾上腺皮质激素.docVIP

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Adrenocorticosteroids 肾上腺皮质激素分类: 糖皮质激素:中层束状带,氢化可的松、可的松。 盐皮质激素:最外层球状带,醛固酮、去氧皮质酮。 性激素:网状带,睾丸酮、雄烯二酮。 糖皮质激素 受垂体前叶促肾上腺皮质激素(ACTH)的调节,主要影响糖代谢,为提高疗效,减少不良反应,已人工合成许多其衍生物。 构效关系 (1)共同的有C3的酮基,C20的羰基, C4,5的双键; C17的 羟基;盐皮质素C17位上无羟基 。 (2) C11上为酮基的前体物,经肝还原转化才具活性; (3) C1,2为双键时,抗炎及对糖代作用强; (4) C9引入F,C6引入-CH3,抗炎强,H2O,Nacl代谢弱。 由此获得了多种新型药物。 第一节 糖皮质激素类药物 全身用药: 短效:(〈12h)可的松、氢化可的松 中效:(12h-36h)强的松、强的松龙 长效:(〉36h)地塞米松、倍他米松 局部用药:氟轻松、氟氢可的松 分泌调节: 糖皮质激素的合成与分泌受(ACTH)的调节,血浆糖皮质激素水平高时,又可负反馈抑制(ACTH)的分泌 糖皮质激素作用: 广泛而复杂,随剂量不同而异。生理情况下,分泌的糖皮质激素主要影响物质的代谢,超生理剂量则有抗炎、抗毒、抗免疫、抗休克作用。 生理效应: 糖代谢: 促进糖异生,减慢葡萄糖分解,减少机体对葡萄糖的利用,使血糖升高,肝、肌糖原增加。 蛋白质代谢: 促进蛋白质分解,抑制蛋白质合成 长期大量应用,可使生长减慢、皮肤变薄、骨质疏松等。 脂肪代谢: 促进脂肪分解; 长期大剂量应用,使四肢皮下脂肪分解,而重新分布在脸、上胸、颈、背腹及臀部,形成向心性肥胖和满月脸。 水盐代谢: 有较弱的盐皮质激素作用,保Na+、排K+排Ca2+、排水。 (一)抗炎作用 抗炎不抗菌,故细菌性感染要加用抗菌药。 非特异性: 对各种化学、机械、病原体、变态反应引起的炎症均有抑制作用,对炎症的所有环节有效。 抗炎作用: 早期: 抑制局部血管扩张,降低毛细血管通透性,使血浆渗出,白细胞侵润及吞噬作用减弱,减轻红、肿、热、痛等症状。 后期: 抑制毛细血管新生,成纤细胞增生,以及肉芽组织形成,防止炎症器官粘连和疤痕形成。 抗炎作用机制: GCS与胞浆内的G-R结合,影响基因转录而抑制炎症的某些环节如:细胞因子、炎症介质及一氧化氮合成酶等。 (1) GR结构 GR是由800个AA残基构成的多肽链。 非激活状态时GR与热休克蛋白HSP90,HSP70结合复合物,不能进入胞核。与配体结合才可进入胞核与DNA结合。 可分为3个主要功能区: 配体结合区:有与GCS结合位点; DNA结合区:有2个“锌指”的特殊结合点; TauI(τ)区,与转录调节和核移位有关。 (2)GCS和GR结合及核移位: GCS与GR结合GR构型改变与热休克蛋白及免疫亲和素解离复合物进入胞核; (3)调节基因转录: GR在核内以二聚体形式存在与糖皮质激素反应成分的特异DNA序列结合诱导或抑制基因转录影响mRNA及功能蛋白的合成。 调节作用方式: 1) 直接调节功能蛋白表达: 促进抑制炎症有关的基因表达,如脂皮素-1,细胞因子,NO、环氧酶-2。 2) 允许作用: 除自身调节外,同时具有调节其他神经递质或激素的作用。如儿茶酚,AT、高血糖素。 3) 快速作用: 如GCS对ACTH的负反馈,对神经细胞的电生理效应只需数秒或数分钟时间。 (二)免疫抑制作用 小剂量,抑制细胞免疫 大剂量,抑制B细胞转化成浆细胞,影响体液免疫,对免疫许多环节均有效。 抑制巨噬细胞处理,吞噬抗原; 抑制免疫母细胞的增殖和分裂; 抑制B细胞转化为浆细胞; 破坏参与免疫反应的淋巴细胞,并使淋巴细胞移行至血管外、血液中LC减少. (三)抗毒素作用 仅对内毒素有作用,提高机体对细菌内毒素的耐受力;降低内毒素对机体的损害。能稳定溶酶体膜,抑制心肌抑制因子的形成。 (四)抗休克作用 抗炎、抗免疫、抗内毒素作用的综合结果,可治疗中毒性、过敏性、心源性休克;较大剂量能抑制收缩血管作用,改善微循环。 (五)其他作用 血液与造血系统的作用: 红细胞血小板 纤维蛋白 中性粒细胞 淋巴细胞嗜酸性细胞单核细胞 退热作用;骨骼的影响;中枢神经系统的影响。 临床应用 替代疗法: 糖皮质激素分泌不足时,用其补充治疗 可用于急、慢性肾上腺皮质机能减退症,脑垂体前叶机能减退症及肾上腺次全切除术后的替代疗法 对肾上腺危象用量较大 缓解症状,不能除病因 能稳定溶酶体酶,使心肌抑制因子(MDF)形成减少,防止心输出量降低和内脏血管收缩等障碍 严重急性感染: 主要用于中毒性感染或伴有休克者。 如:中毒性肺炎、严重伤寒、G-杆菌败血症、结核性脑膜炎、流行性脑脊髓膜炎等

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