新药发现的策略与方法.ppt

新药发现的策略与方法 一、新药发现的历史沿革 1、史前阶段 药物是精神的附属品 2、本草阶段 确立了药物的物质属性 (1) 西方传统医学理论：“风、火、水、土”四元素，“冷、热、干、湿”四性，“黑胆汁、黄胆汁、血液、粘液”四体液病理学说。四元素与四性相互作用，决定四种体液。《盖仑方剂》与放血疗法。 一、新药发现的历史沿革 3、近代药学阶段 分离天然药物的化学成分 一、新药发现的历史沿革 4、现代药学阶段 生命科学主宰药学 Antonie Van Leuwenhoek 发现细菌 巴士德灭菌法 科赫发现致病菌（1906获诺贝尔医学奖） 艾立希提出化学受体概念，发现606 磺胺类抗菌药问世 弗来明偶然发现青霉素 生化药物异军突起(班廷发现胰岛素） 生物制药、基因工程药物崭露头角 从清末到今日，中医中药的是是非非 先导物-百浪多息 1932年Domagk发现了百浪多息 可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染。 次年报告了用百浪多息治疗由葡萄球菌引起败血症的第一个病例。 发现-基本结构 推断Prontosil在体内代谢成Sulfanilamide，而产生抗菌作用 发现-基本结构 而且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球菌的作用 无论是Prontosil还是Prontosil soluble在体外均无效，只有在动物体内显效 从服该药病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺 发现-磺胺 早在1908年就被合成，仅作为合成偶氮染料的中间体 体内外均有抑菌活性 二、药物靶标与新药发现 1836 推测肾脏病与高血压有关 1898 肾提取物有加压物质 1956 分离出血管紧张素II 1957 合成出血管紧张素II 1971 发现肽类血管紧张素II受体拮抗剂 1972 发现肽类ACE抑制剂 1975 发现卡托普利 1988 发现氯沙坦 二、药物靶标与新药发现 1947～1967 NIH关于冠心病的流行病学调查,发现胆固醇是冠心病的罪魁祸首。 1968～1974 美、日、意、荷、芬、希腊、南斯拉夫联合流行病学调查，进一步证实胆固醇是冠心病的罪魁祸首。 1972～1974 证实羟甲基戊二酰辅酶A还原酶是胆固醇合成的限速酶。 1976 发现美伐他汀。 三、新药发现的主要途径 1、意外发现 60 年代，Rosenborg发现铂电极周围的铂电解产物能抑制大肠杆菌的繁殖，但不影响其生长。1969，证实顺铂有抑瘤效应，而后，顺铂类抗肿瘤药问世。 三、新药发现的主要途径 1、意外发现 80年代，刘耕陶等希望合成五味子丙素，用于治疗肝炎，但由于结构鉴定错误，合成了其中间体联苯双酯，后来，成为降转氨酶新药，而五味子丙素并无作用。 三、新药发现的主要途径 2、药物筛选 （1）原始时期的筛选 神农尝百草 （2）传统药物筛选 由于发现偶氮染料百浪多息有抗菌作用，故对各种偶氮染料进行广筛，发现了磺胺类抗菌药物。此外还有培养细胞筛选、离体组织器官筛选、动物模型筛选。 三、新药发现的主要途径 2、药物筛选 （3）高通量筛选 分子和细胞水平筛选模型建立 样品库的建立和样品制备技术 自动化操作技术 实验结果的检测 筛选数据的获得 数据处理 结果分析和先导化合物或候选药物的确定 三、新药发现的主要途径 3、定向发掘 （1）从已知药理作用的植物中分离有效成分 三、新药发现的主要途径 3、定向发掘 （2）已知生化物质为基础发现先导化合物 三、新药发现的主要途径 3、定向发掘 （2）已知生化物质为基础发现先导化合物 三、新药发现的主要途径 4、药物设计 （1）已知受体三维结构 三、新药发现的主要途径 4、药物设计 （1）已知受体三维结构 三、新药发现的主要途径 4、药物设计 （1）已知受体三维结构 三维结构搜索法 模板定位法 原子生长法 分子碎片法 动力学计算法 三、新药发现的主要途径 4、药物设计 （2）未知受体三维结构 三、新药发现的主要途径 4、药物设计 （2）未知受体三维结构 活性类似物法 药效基团模型法 假想受体点阵法 分子形状法 比较分子场法 三、新药发现的主要途径 4、药物设计 （3）从代谢物中发现先导化合物 三、新药发现的主要途径 4、药物设计 （4）从药物的副作用中寻找先导化合物 三、新药发现的主要途径 5、先导化合物优化 （1）天然化合物简化 三、新药发现的主要途径 5、先导化合物优化 （2）合成类似物 日本武田公司发现AngII受体拮抗剂S8308 美国度