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16 遗传与肿瘤发生 Cancer Genetics 第一节 肿瘤发生的遗传现象 一、单基因遗传的肿瘤 视网膜母细胞瘤家系 （A：AD遗传家系；B：散发性病例家系） 二、多基因遗传的肿瘤 多基因遗传的肿瘤大多是一些常见的恶性肿瘤，这些肿瘤的发生是遗传因素和环境因素共同作用的结果。如乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、子宫颈癌等，患者一级亲属的患病率都显著高于群体患病率。 三、染色体畸变与肿瘤 大多数恶性肿瘤细胞的染色体为非整倍体，而且在同一肿瘤内染色体数目波动的幅度较大。 在肿瘤细胞内常见到结构异常的染色休，如果一种异常的染色体较多地出现在某种肿瘤的细胞内，就称为标志染色体（marker chromosome）。 肿瘤特异的染色体标志 三、染色体畸变与肿瘤 Ph小体的形成 四、某些遗传性缺陷或疾病具有易患肿瘤的倾向性 （一）共济失调性毛细血管扩张症 （二）Bloom综合征 （三）着色性干皮病 （四）Fanconi贫血症 第二节 癌基因 一、癌基因是一类控制细胞正常生长与发育的基因 病毒癌基因（viral oncogene，v-onc） 原癌基因（proto-oncogene，pro-onc） 细胞癌基因（cellular oncogene，c-onc） 二、原癌基因的突变与肿瘤发生 细胞中原癌基因可以通过一些机制而被激活，出现基因表达或过表达，从而使细胞癌变。不同的癌基因其激活的机制与途径不同，一般分为四类。 （一）点突变 （二）染色体易位 （三）基因扩增 （四）病毒诱导与启动子插入 第三节 肿瘤抑制基因 肿瘤抑制基因也称抑癌基因或隐性癌基因（recessive oncogene）。肿瘤抑制基因的概念最初是60年代在肿瘤细胞与正常细胞杂交研究的基础上提出的。正常细胞与肿瘤细胞融合形成的杂交细胞不具备肿瘤细胞表型，此外，正常细胞的染色体可以逆转肿瘤细胞表型。因此，人们提出了正常细胞中可能存在抑制肿瘤发生的基因，称为肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene，TSG）。 一、视网膜母细胞瘤的RB1基因 视网膜母细胞瘤是婴儿视网膜发生的恶性肿瘤，发病率约l/20000个活婴，大约40％的视网膜母细胞瘤是遗传性的，子代通过生殖细胞遗传一个突变的RB1基因。 二次突变假说（two-hit hypothesis） 一、视网膜母细胞瘤的RB1基因 遗传性肿瘤与散发性肿瘤的比较及二次突变假说的解释 二、p53、BBCAJ等是其他一些常见的肿瘤抑制基因 通过对家族性肿瘤如Wilms瘤、家族性肠息肉瘤、神经纤维瘤Ⅰ型、Li-Fraumeni综合征等的研究，还定性了其他一些肿瘤抑制基因 三、基因杂合性丢失与肿瘤发生 杂合性丢失（loss of heterozygosity，LOH） 微卫星DNA或短串重复（STR）DNA多态性现象方便了对杂合性丢失的研究并用于基因诊断。 第四节 肿瘤的多步骤发生和癌基因组解剖学计划 一、肿瘤的多步骤发生 肿瘤多步骤发生 二、癌基因组解剖学计划 癌基因组解剖学计划（cancer genome anatomy project，CGAP）是美国NIH在90年代发起的一项有关肿瘤研究的宏伟计划。 同时建立了CGAP网址（httP:///ncicgap）。 * * （四）Fanconi贫血症 *