新型双β-咔啉碱的设计、合成与抗肿瘤活性研究.docVIP

  新型双β-咔啉碱的设计、合成与抗肿瘤活性 研究# 马芹1，施步席2，范文玺1，郭亮1，白著双2，曹日晖2** 5 10 15 20 25 30 （1. 新疆华世丹药物研究有限责任公司，乌鲁木齐 830011； 2. 中山大学化学与化学工程学院，广州 510275） 摘要：目的：设计新型双 β-咔啉碱并评价其抗肿瘤活性。方法：以 L-色氨酸为原料，经 Spictet-Spengler 缩合、酯化、氧化、烷基化等 5 步反应合成了 6 个新型双 β-咔啉碱，采用 MTT 法和 6 种人肿瘤细胞系对目标化合物进行了体外抗肿瘤活性评价。结果与结论：所有 目标化合物的结构经 EI-MS、1H NMR、13C NMR 进行了结构确认。体外抗肿瘤活性测试 结果表明：桥链长度为 6 个亚甲基的双 β-咔啉碱 6c 具有最好抗肿瘤活性，所有目标化合物 对 KB 细胞系具有选择的抗肿瘤活性。 关键词：有机化学；合成；双 β-咔啉碱；抗肿瘤 Design, synthesis and antitumor activities of novel bivalent β-carbolines Ma Qin1, Shi Buxi2, Fan Wenxi1, Guo Liang1, Bai Zhushuang2, Cao Rihui2 (1. Xinjiang Huashidan Pharmacetical Research Ltd Co.,Urumqi 830011; 2. Chemistry and Chemistry Engineering School, Sun Yat-sen University,GuangZhou 510275) Abstract: A series of bivalent β-carbolines with a spacer of four to ten methylene units between the 3-carboxoylic group was synthesized from the starting material L-tryptophan by Spictet-Splengler condensation, esterification, dehydrogenation and alkylation. The chemical structures of all the newly synthesized compounds were characterized by EI-MS, 1H NMR and 13C NMR. The cytotoxic activities of all bivalent β-carbolines was evaluated in vitro against a panel of human tumor cell lines and compared with the reference drugs cisplatin. The results demonstrated that compounds 6c with a spacer of six methylene units exhibited more potent cytotoxic activities, and all bivalent β-carbolines were selectively active against KB cell lines. Keywords: Organic chemistry; synthesis; bivalent β-carbolines; antitumor 1 引言 β-咔啉碱是一大类天然来源或化学合成并具有抗肿瘤活性的生物碱 [1] [2-3] [4-6] [7-9] 、丝裂酶原激活蛋白激酶激活的蛋白激酶 2 (MK-2) [10] 、丝氨酸/苏氨酸蛋白激 酶 Polo 样激酶（PLK1) [11]等是其发挥抗肿瘤作用的潜在靶标。 35 40 近十年来，国内外学者对 β-咔啉碱的母核结构进行了较多的结构修与抗肿瘤构效关系 研究[12-18]。本文作者所在课题组自 2002 年以来，以去氢骆驼蓬碱为先导化合物，针对提高 抗肿瘤活性、降低神经毒性以及改善水溶解性等三个目标，对 β-咔啉碱母核结构上的 1、2、 3、7、9 等结构位点进行了比较系统的结构修饰与抗肿瘤构效关系研究，筛选和发现了一些 具有较好体外和体内抗肿瘤活性的新型 β-咔啉碱衍生物。构效关系分析研究结果表明：（1） 7 位甲氧基是去氢骆驼蓬碱表现出显著神经毒性的药效基团；（2）在 β-咔啉母核的 1