头孢菌素类抗生素毒性的定量构效关系预测研究.docVIP

  头孢菌素类抗生素毒性的定量构效关系预 测研究# 王羽，郭延芝，李梦龙，李益洲** 5 10 15 20 25 30 35 40 （四川大学化学学院，成都 610064） 摘要：本文对 25 种头孢菌素类抗生素的半数致死量（LD50）与其分子结构参数之间进行了 定量构效关系（QSAR）建模。首先采用 CODESSA 软件计算了头孢菌素类抗生素关于组成、 拓扑、几何、电子和量子化学的 554 个分子描述符，然后基于启发式算法挑选出不同个数的 分子描述符构建多元线性回归方程。结果表明当采用 7 个描述符时，相关系数和交叉验证系 数趋于稳定，模型相关系数 R2=0.9470。 关键词：头孢菌素类抗生素；定量构效关系（QSAR）；毒性预测；启发式方法 中图分类号：0621.22 QSAR prediction of toxicity of cephalosporin antibiotics WANG Yu, GUO Yanzhi, LI Menglong, LI YiZhou (College of Chemistry, Sichuan University, ChengDu 610064) Abstract: This article trys to buid a QSAR model to predict cephalosporin antibiotics toxicity and find out the relationship between 25 cephalosporin antibiotics’ structure parameters and their median lethal dose (LD50) data. We firstly use the CODESSA software to calculate 554 descriptors, including composition, topology, geometry, electronics, and quantum chemistry molecular descriptors. Then we use a heuristic algorithm to select the optimal molecular descriptors to build a multi-linear function. The results show that when using 7 descriptors, the higest correlation coefficient and cross-validation coefficient are obtained and the correlation coefficient R2 is 0.9470. Keywords: cephalosporin antibiotics; QSAR; toxicity; heuristic method（HM） 头孢菌素类抗生素可以破坏细菌的细胞壁，并且在其繁殖期杀菌，对细菌的选择作用强， 但对人几乎没有毒性，所以头孢菌素类抗生素是一类低毒、高效、临床应用广泛的重要抗生 素[1]。但是，随着临床应用的增长和普及，头孢菌素类抗生素的不良反应的发生率也越来越 高，例如致敏反应、局部反应、中枢神经系统不良反应等[2]。因此，为了避免出现中毒事件 和免受副作用的影响，新研制的头孢菌素类抗生素在投入临床应用前一定要先经过毒性试 验，然而对化合物经典的安全性评价，往往需要花费大量的人力、物力、时间、实验动物和 大量动物实验及流行病学现场调查。现行的化合物毒性研究方法和速度，已经远远不能满足 新化合物研发的速度。 本文提出利用定量构效关系（QSAR）预测头孢菌素类抗生素的毒性。定量构效关系方 法是借助分子的理化性质参数或结构参数，以统计学和数学手段定量地研究有机小分子与生 物大分子的相互作用、以及有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性质 的方法[3-5]。启发式算法（Heuristic Method, HM）可对大量的分子描述符进行完全搜索，并 据此建立最佳的线性回归方程[6]。描述符的计算采用的是 CODESSA 软件，该软件被广泛用 于定量结构活性相关的研究。该研究就是以化合物的 3D 几何结构或量子化学结构为基础， 利用 CODESSA 软件计算出与化合物相关的描述符；根据输入的实验数据，采用启发式算法 或多元线性回归法等建立实验数据与化合物描述符之间的 QSAR 模型 [7]  基金项目：高等学校博士学科点专项科研基金（20090181120058）；国家自然科学基金 作者简介：王羽，（1990-），女，硕士，主要研究方向：化学