慢性乙型肝炎的药物治疗方法研究现状.docVIP

慢性乙型肝炎的药物治疗方法研究现状我国是慢性乙型肝炎(CHB，chronic?hepatitis?B)的高发区，在全世界约3.5亿慢性HBV感染者中，我国感染人数约占一半，许多实际和理论的问题亟待解决。 ??慢性乙型肝炎是人体感染HBV后,?产生的细胞免疫应答和体液免疫应答,?并激发自身免疫反应引起免疫调节紊乱,导致肝细胞损伤、肝功能损害，易发展为肝硬化和肝细胞癌。因此,慢性乙型肝炎的治疗应针对其发病的各个环节,?并根据患者具体情况,?采取抗病毒、调整免疫、保护肝细胞、改善肝功能、抗纤维化等治疗措施，以达到提高疗效的目的。本文就作用于慢性乙型肝炎各发病环节,?近几年常用的几种药物作一综述。 一、抗病毒药物 (1)????干扰素(IFN): 人体对异种蛋白产生抗体，对异种核酸（包括病毒）产生干扰素。干扰素是一种可以干扰病毒复制的细胞因子，按分子结构和抗原特性可分为α、β和γ型。IFNα主要由单核细胞和B细胞经病毒感染诱生，免疫活性弱而建立抗病毒状态快；IFNγ主要由Th1细胞经抗原诱生，免疫活性强而建立抗病毒状态缓慢。 α-IFN抗病毒原理主要是:α-IFN与细胞表面跨膜受体Ⅰ型IFNR结合,激活Jak（双面联结酪氨酸激酶Janus?tyrosine?kinase）家族的成员Jak1,?吸引STAT蛋白并使之磷酸化而激活，进而使游离的ISGF磷酸化并形成STAT-ISGF复合体，进入细胞核与ISRE结合，激活抗病毒蛋白基因,从而大量合成抗病毒蛋白如2-5AS(2’,5’-寡腺甘酸合成酶)、MxA蛋白、蛋白激酶和磷酸二脂酶，使病毒的mRNA降解、抑制病毒蛋白的合成而发挥抗病毒作用[1]。 α-IFN治疗HBV感染几乎只有一个适应症：慢性活动性肝炎，即α-IFN常用于ALT长期反复升高,?HbsAg(+)、HbeAg(+)、HBV-DNA(+)的慢性乙型肝炎,血清ALT正常者不宜应用。[2]伴有黄疸者亦不宜使用。临床一般用300～500万U隔日1次肌注或每周3次,连续使用半年至一年。α-IFN的不良反应有剂量依赖性，也与制剂有关，主要有：（1）全身性反应：多数病人在第一次给药后4-8小时出现畏寒、发热和肌痛等首次流感样综合征。治疗开始有明显疲劳感，可有食欲减少甚至恶心、呕吐，继续治疗1-2周后可较好耐受。?α-IFN有一定的骨髓抑制作用，通常发生在疗程的前2-3个月，约25%-30%的病人出现脱发、白细胞、血小板和网织红细胞数减少，与剂量有关，血清水平50U/ml才可能发生，可逆，停药后短期恢复。（2）自身免疫现象：α-IFN因其免疫调节性质，虽不引起自身免疫病，但加重原有自身免疫病或诱导自身抗体的产生却不少见。?（3）精神症状：国外重视不良反应的精神压抑和忧郁，甚至可致自杀，国内罕有报道。一般反应不重，少数病人需减量[1]。 大量文献表明,在经过选择的适合病例,干扰素治疗可使约30%的患者HBeAg阴转。国内部分学者观察了应用IFNα治疗的短期疗效，结果显示：无论HBeAg还是HBV?DNA阴转,治疗组均明显高于对照组(P0.01)?[3][4]。结果与国内外多数文献报道相近。表明干扰素对于中国慢性活动性乙肝患者的疗效较为肯定。干扰素的抗病毒作用主要表现为降低病毒复制指标,即促使HBeAg/抗HBe的血清转换及HBV?DNA转阴。干扰素治疗过程中的不良反应　治疗组的病人表现一周左右的中等发热伴乏力、头昏和关节酸痛等流感样症状,均引起ALT暂时性升高,第4周左右达高峰,8～12周接近正常,少部份病人出现白细胞下降。? PEG化干扰素(PEG-IFN)?IFNα是小分子蛋白，由肾脏迅速清除。附着无毒的惰性分子聚乙二醇(PEG,Polyethylene)制备PEG化的(pegylated)IFNα，增大了分子，从而延长了IFN在血液中的治疗活性时间。最近的研究表明，PEG-IFN的治疗效果优于传统的干扰素治疗效果，并且PEG-IFN与拉米夫定联合治疗组的治疗效果明显优于单用拉米夫定组。PEG-IFN与其他抗病毒药物的联合应用可能成为将来的治疗方向[5]。 一项来自Man-Fung的试验α-干扰素对中国慢性乙肝患者的远期疗效,随访15年后,结果显示,α-干扰素对诱导HBeAg?血清学转换无远期疗效,不能阻止肝癌和肝硬化及其相关并发症的发生,不能改变慢性乙肝的自然病程。因为即使HBeAg?发生血清学转换,88%～91%的患者经多聚酶链式反应(PCR)仍能检测出HBV-DNA?,很少发生HBsAg的阴转,故HBeAg阴转的大部分患者,病毒并未完全清除,低水平的HBV的存在很可能是造成远期并发症的重要原因[6]。 IFN-γ具有广泛的抗病毒和免疫调节的功能。国内外较多体外实验与动物实验研究均认为IFN-γ是较好的抗纤维化