环境毒理学讲义.pptVIP

环境卫生毒理学研究与评价的实验设计原则 2011研究生环境卫生专业课讲义提纲 汤 宁 中国疾病预防控制中心 环境与健康相关产品安全所 环境卫生毒理学的基本概念 环境卫生毒理学的实验设计的一些原则 环境卫生毒理学实验设计相关的一些重要概念 一、环境卫生毒理学的定义与目的 现代毒理学的定义：研究外源性因素(化学、物理、生物因素)对生物体的损害作用的学科。 环境卫生毒理学定义：是应用毒理学方法研究生活环境(空气、水、土壤、公共场所、家用化学物品等)中已经存在或即将进入的有毒化学物质及其在环境中的转化产物对人体健康的有害作用及其作用规律的一门科学。 目的：对有毒化学物质进行毒性评定, 阐明其对机体健康的影响及机制, 为制定环境卫生标准、评价环境质量, 采取防治对策提供科学依据。 二、环境卫生毒理学的特点 研究对象广泛——全人群, 特别重视老弱病幼及孕妇等敏感人群; 注重低浓度、长时期、反复作用下的慢性危害, 包括致突变、致癌、致畸等对机体本身及其后代的潜在影响; 研究有毒化学物质及其在环境中的转化产物通过不同途径(水、空气、土壤、公共场所、家用化学物品等——大环境、小环境)对人体健康产生的综合影响; 关注多种化学物质同时作用可能产生的综合影响。 三、(环境)卫生毒理学研究与评价的实验方法 一般毒理学实验 急性毒性实验(经口、呼吸道、皮肤毒性实验, 刺激性/腐蚀性试验, 变态反应试验, 光毒性试验) 目的——了解毒性大小和特征，为进一步的毒理学实验提供资料 蓄积性/耐受性实验(28天, 每日平均剂量/累进剂量法) 亚急性毒性实验(28-90天)和亚慢性毒性实验(90-180天喂养实验) 目的——获得一定时期内反复接触有毒物质后引起的健康效应, 有毒物质的作用靶器官、指标、剂量反应关系等毒作用特征, 估计有毒物质的无有害作用水平, 初步计算人群暴露接触的 安全性水平, 为慢性毒性实验设计提供资料。 慢性毒性实验 目的——研究评价有毒物质在实验动物正常生命期大部分时间内接触有毒物质所引起的不良健康效应及其特征 确定最大无有害作用剂量(NOAEL, no observed adverse effect level) 为制定人类接触时的安全限量标准(MAC、TDI、ADI)提供毒理学依据。 MAC, maximum allowable concentration(介质) TDI, tolerant daily intake(人/日) ADI, acceptable daily intake 特殊毒理学实验 致突变实验 Ames 试验 体外哺乳动物细胞染色体畸变实验 哺乳动物骨髓细胞染色体畸变实验 体内哺乳动物骨髓细胞微核实验 DNA损伤/修复实验, 如慧星实验等 致癌实验 致畸实验——检验妊娠动物接触有毒物质后引起胎鼠畸形的可能性 靶器官毒理学 繁殖与发育毒理学实验——特点：采用一般毒理学的阈下剂量, 注意时间窗口, 特定终点效应 神经毒理学实验——神经发育毒性研究可以单独进行，也可以结合标准发育毒性实验或成年动物神经毒性实验进行 免疫、呼吸、肝脏、肾脏、心血管、皮肤毒理学等 四、需要应用环境卫生毒理学解决的问题 毒物的暴露/接触情况（理化特性；暴露途径、频率、量）——判断危害程度、提出预防对策 毒物的生物转运与转化（吸收、分布、代谢、排泄）外源化学物在体内的生物转运与转化 毒物动力学 / 毒物效应动力学 1）描述毒性试验中毒物的全身暴露和剂量与时间的关系。 2）描述重复给药的暴露时长对代谢过程的影响，包括对代谢酶的影响（如药物代谢酶的诱导或抑制）。 毒效动力学 毒性作用的靶器官 效应终点(指标)效应终点 毒性阈 LOAEL (lowest observable adverse effect level)、NOAEL (no observable adverse effect level) 、BMD(benchmark dose)、RfD(参考剂量, reference dose，=NOAEL / UF) 剂量效应关系 几乎所有的化学物质都有引起机体损伤的可能， 毒物与非毒物之间并没有绝对的界限，使两者之间发生互变的重要条件是剂量。 量的概念幻灯片 74 效应的概念幻灯片 75 剂量与效应的关系曲线剂量—反应曲线 环境卫生毒理学应解决的问题（续） 多种物质的联合作用—— 相加作用(剂量相加、效应相加)、独立作用、协同作用、拮抗作用 析因设计（水平因素）、等效应曲线、加权法、数学模型-ray design 固定比例法 化学物的联合作用 毒性机制毒性作用机制 动物实验的结果如何外推到人——不确定系数(安全系数) 个体差异 ×10倍、 组间差异 ×10倍、 致癌作用 ×10倍 RfD = NOAE