考布他汀A_4 类肿瘤血管破坏剂的研究进展.pdfVIP

1 中国药理学与毒理学杂志２０１３年８月第２７卷第４期　ＣｈｉｎＪＰｈａｒｍａｃｏｌＴｏｘｉｃｏｌ，Ｖｏｌ２７，Ｎｏ４，Ａｕｇ２０１３ ７·３９ · 考布他汀Ａ类肿瘤血管破坏剂的研究进展 ４ 韩福国，戚　欣，李　静 （中国海洋大学医药学院海洋药物教育部重点实验室，山东青岛 ２６６００３） 　　摘要：肿瘤血管破坏剂（ＶＤＡ）是一类靶向肿瘤血管的抗肿瘤药物，能够快速、有选择地引发肿瘤组织内部既成血管的塌 陷，阻断血液供应，从而引发肿瘤组织缺血性坏死。因此，ＶＤＡ在治疗实体瘤方面具有很大的应用前景。其中，考布他汀Ａ ４ （ＣＡ４）疗效较好，但同时毒性较大。在寻找更特异性的ＶＤＡ过程中，研究者合成了一系列 ＣＡ４的类似物。本文分析了这些 ＣＡ４类似物的结构，指出二芳基桥链的顺式构型为其特点，而且这些化合物与微管蛋白上的秋水仙碱作用位点结合，抑制微 管蛋白的聚合。与传统抗肿瘤药物不同的是，ＣＡ４类ＶＤＡ的抗肿瘤作用主要是通过选择性破坏肿瘤组织的血管系统实现 的。同时，本文介绍了ＣＡ４类ＶＤＡ的典型药物、影响ＣＡ４类ＶＤＡ药效的肿瘤因素和宿主因素，以及为增强疗效和降低毒性 作用而进行的联合用药情况。虽然ＣＡ４类ＶＤＡ具有很大的应用前景，但目前还存在一些缺点，因而有必要继续寻找高效低 毒的ＶＤＡ，同时寻找可靠的生物标志物来指导ＶＤＡ的临床用药也很有必要。 关键词：肿瘤；血管破坏剂；考布他汀Ａ ４ 中图分类号：Ｒ９７９．１　　文献标志码：Ａ　　文章编号：１０００３００２（２０１３）０４０７３９０６ 　　ＤＯＩ：１０．３８６７／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００３００２．２０１３．０４．０２３ ［１］ 　　靶向肿瘤血管的抗肿瘤研究开始于１９７１年Ｆｏｌｋｍａｎ 组成，顺式构型对其活性起关键作用。目前以 ＣＡ４为模式 提出“肿瘤的生长和转移依赖于其血管生成”的概念。血管 化合物，通过结构修饰得到了一系列二苯乙烯类和杂环类的 系统为实体瘤的生长提供氧气和养料，并成为其转移的一个 ＶＤＡ，其中不少都已进入临床研究阶段。图１为秋水仙碱和 重要途径，如果没有伴随血管发生，实体肿瘤的直径一般不 具有代表性的ＣＡ４类ＶＤＡ化合物的结构式。 能超过２ｍｍ［２］。因此，靶向肿瘤血管成为抗肿瘤治疗的一 个重要策略。 ２　ＣＡ４类肿瘤血管破坏剂的作用机制 目前，靶向肿瘤血管系统的药物主要包括血管生成抑制 剂和肿瘤血管破坏剂（ｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｒｕｐｔｉｎｇａｇｅｎｔｓ，ＶＤＡ）两 ２．１　抑制微管形成，阻滞细胞增殖 类［３］，前者针对肿瘤新生血管的生成过程，主要适用于体积 ＣＡ４类ＶＤＡ能与微管蛋白上的秋水仙碱结合位点相结 较小的肿瘤，对已经形成的肿瘤血管则无作用，包括单克隆 合，破坏有丝分裂纺锤体，使内皮细胞和肿瘤细胞发生Ｇ２／Ｍ 期阻滞，引起有丝分裂细胞死亡［６］ ［７］ 抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂；后者可对已经形成的肿瘤 。此外，Ｄｉｎｇ等 研究表 血管进行破坏，从而阻断实体瘤细胞的氧气和养料供应，造 明，ＣＡ４Ｐ能够诱导细胞凋亡。 成肿瘤组织大面积坏死［４］。ＶＤＡ包括小分子类和生物制剂 ２．２　抗血管活性 类。其中大部分小分子ＶＤＡ为微管蛋白抑制剂，如考布他 ＶＤＡ对肿瘤血管具有选择靶向性，这是由肿瘤血管异 汀Ａ （ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎＡ，ＣＡ４）及其磷酸盐前药 ＣＡ４Ｐ， 常的结构和功能决定的