第22章 -钙通道阻断药－21.pptVIP

钙通道阻滞药 Ca2+ Channel Blockers 中山医学院药理教研室 王冠蕾 wangglei@mail.sysu.edu.cn 历史： 1883 Ringer Isolated frog heart 1968 Fleckenstein Godfaind Verapmil 1978 Neher Sakmann Patch clamp 1985 Roger Tsien Fura-2 fluorescent 1990 Bio-molecular technique 细胞Ca2+调控 1. Ca2+ 释放（Ca2+ release）: Ca2+ induced Ca2+ release IP3 system 2. Ca2+内流（ Ca2+ entry）: leak system Ca2+ channels: VDCC , ROCC Na+/Ca2+ exchange 3、Ca2+ pumps: SERCA L型钙通道结构 L-型 Ca2+ 通道的结构 受体调控性钙通道（Receptor operated Calcium channel,ROCC） ROCC与细胞膜上受体偶联，当特异性受体激动剂与受体结合后可使ROC直接开放。 ROCC广泛存在于不同组织，参与血小板聚集、血管收缩、NO释放、痛觉传导及腺体分泌等生理功能。 现有的钙通道阻滞药对ROCC的阻滞作用较弱。 钙通道阻滞药分类（1987，WHO) 1、钙通道选择性阻滞药 Ⅰ、苯烷胺类(diphenylalkylamine,PAAs)： 维拉帕米 Ⅱ、二氢吡啶类（Dihydropyridines,DHPs)： 硝苯地平，尼群地平，尼莫地平 Ⅲ、苯硫氮卓类(benzothiazepine): 地尔硫卓 2、钙通道非选择性阻滞药 Ⅳ、氟桂嗪类：氟桂嗪、桂利嗪 Ⅴ、普尼拉明类：普尼拉明 Ⅵ、其他类：哌克昔林 钙通道阻滞药作用方式 钙通道的三种状态： 开放态（O） 失活态(I) 静息态(R) L型钙通道?1亚单位上钙通道阻滞药的结合位点 药理作用—对心肌的作用 1.负性肌力作用(Negative inotropic action) [Ca2+]i?, 对Na+内流无影响,在不影响兴奋除极情况下，即产生心肌收缩力? ，此为心肌兴奋－收缩脱耦联 硝苯地平扩外周血管作用强，反射性兴奋交感N,可抵消此作用，甚至使心肌收缩力↑。 作用强度：维拉帕米地尔硫卓硝苯地平 2、负性频率作用(negative chronotropic action)和 负性传导作用(negative dromotropic action) Ca2+内流? →窦房结、房室结4相自动除极速率?→自律性? → 0相除极减慢→减慢房室传导 作用强度：维拉帕米，地尔硫卓硝苯地平 3、保护缺血心肌作用 4、抗心肌肥厚作用 药理作用— 对平滑肌的作用 1、松弛血管平滑肌： 舒张AV,外周阻力?→后负荷? 冠脉和脑血管敏感（更多依赖Ca2+内流） （心绞痛、缺血性脑血管疾病、偏头痛等有效） 作用强度：硝苯地平维拉帕米地尔硫卓 2. 松弛其他平滑肌 支气管平滑肌胃肠道、输尿管及子宫平滑肌 药理作用—抗动脉粥样硬化 减轻Ca2+超载引起的动脉壁损害； 抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成； 增加血管顺应性； 抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。 药理作用—改善组织血流作用 临床应用━心血管系统疾病 1、心绞痛 –各型均有效 变异型－首选药物 硝苯地平维拉帕米地尔硫卓 病因：冠脉痉挛，休息时发作 三类均可扩张冠脉，增加冠脉流量，改善症状。 劳累型或稳定型 病因：冠脉狭窄，运动和疲劳可诱发 维拉帕米地尔硫卓硝苯地平 舒张冠脉和减慢心率，降低心肌收缩力和氧耗 不稳定型 病因：冠脉张力突然增高，昼夜发作 维拉帕米地尔硫卓疗效好；硝苯地平+βblockers 临床应用-抗高血压 作用机制： --舒张血管平滑肌，降低外周血管阻力 二氢吡啶类硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平等扩张外周血管作用较强，可用于控制严重高血压； 目前多选用其长效类制剂。 根据具体病情选CEBs: 合并冠心病选Nif;伴有