第28章 抗动粥药.pptVIP

抗动脉粥样硬化药Antiatherosclerotic Drugs 高脂血症(Hyperlipidemia）与动脉粥样硬化（atherosclerosis ） 高脂血症是诱发动脉粥样硬化(AS)的主要因素，在AS发生发展及其引起的心血管事件中起非常重要的作用。 冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD) 脑缺血 外周血管疾病 心绞痛、心梗、心律失常以至猝死 血脂（Blood lipid) 血脂是血浆中所含脂类的总称，包括： 游离胆固醇（free cholesterol, FC） 胆固醇酯（cholesterolester, CE） 甘油三酯（triglyceride, TG） 磷酯（phospholipid ,PL）等 与lipoprotein结合形成血浆脂蛋白，易于转运和代谢。 脂蛋白代谢 Chylomicrons: 乳糜微粒 Apo（apoprotein）： 载脂蛋白 HL: hepatic lipase LPL: lipoprotein lipase FFA : free fatty acids HDL metabolism and reverse cholesterol transport 高脂血症(Hyperlipidemia）分类WHO,1970 抗动脉粥样硬化药物 三羟基三甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂“STATIN” 影响胆固醇吸收和转化的药物； 胆酸（bile acids)螯合剂 影响脂蛋白合成、转运及分解的药物 苯氧芳酸类 烟酸及其衍生物 其他：多烯脂肪酸类；抗氧化药；保护动脉内皮药 他汀类（Statins） 最常用和耐受性最好的调血脂药物； 真菌代谢产物（ Penicillium or Aspergillus ）或人工合成； 共同的调脂机制： 此类药物化构中的开环羟酸部分十分类似羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA），竞争性抑制HMG-CoA还原酶 他汀类降血脂机制 作用部位：肝脏 竞争性抑制HMG-CoA还原酶 抑制肝内胆固醇合成，抑制VLDL合成和释放 →血TC↓↓,VLDL↓； 代偿性上调LDL受体数目并抑制其降解; →血LDL消除↑ ,LDL↓↓ 识别apoB-100和apoE,加强VLDL清除; 血HDL↑(5-10%), apoA-I 他汀类心血管保护作用的非降脂机制 保护血管内皮： 促血管内皮细胞合成NO,舒张血管； 稳定血管内皮细胞 消退动脉粥样硬化斑块作用 ； 抗炎，抗氧化，抗血栓形成作用； 抑制血管平滑肌增殖，迁移和减少胶原纤维合成。 他汀类的体内过程 均存在明显的首关消除；肝脏是药物主要作用部位； Lovastatin、simvastatin是内酯环前药，需口服后水解为开环羟酸；simvastatin需体内转化为β－羟基酸才有活性； 晚上服用他汀类药物可获得最好降脂疗效（ HMG-CoA还原酶晚活性最高）； 他汀类的临床应用 以降低TC，LDL为主 如：原发性高胆固醇血症，杂合子家族性高脂血症（部分IIa型）；混合性高TG血症(V型);家族复合性高脂血症（IIb型)； 对纯合子家族性高胆固醇血症无效 －－因细胞膜上缺乏LDL受体 但新他汀类atorvastatin有效 他汀类的不良反应和注意事项 一般耐受良好； 胃肠道症状； 血清转氨酶升高和磷酸肌酸激酶（CPK)↑,为可逆性； 肌病：骨骼肌溶解和急性肾衰；与下列药物合用时危险增加：烟酸、吉非贝齐、红霉素、 Cyclosporin A等（同经肝细胞内微粒体细胞色素P450－CYP3A4代谢） Cerivastatin 撤市事件 可能致畸，孕妇和育龄妇女禁用；与肿瘤关系？ 影响胆固醇吸收和转化的药物 胆酸螯合剂 考来烯胺（cholestyramine,消胆胺） 碱性阴离子(Cl-)交换树脂，可螯合胆汁酸，将其排出体外，阻断胆汁酸的肠肝循环； 加速胆固醇向胆汁酸转化→TC↓↓ 代偿性肝细胞LDL受体合成↑→LDL分解↑→LDL↓↓ 反馈性↑HMG-CoA还原酶活性→肝合成胆固醇↑? (需合用Statins) HDL-C (-) 胆酸螯合剂 临床应用和不良反应 IIa类高脂血症； 能降低CHD和心梗的危险性； 可与烟酸类，Statins合用； 可能是目前最安全的调血脂药；不良反应主要有胃肠道反应，并干扰脂溶性维生素，叶酸，弱酸性药物的吸收。 影响脂蛋白合成、转运及分解的药物 苯氧芳酸类 应用最早的降血脂药物 I代：氯贝特（安