内质网应激在神经元退行性变性中作用的研究进展.pdfVIP

８·６２ · 中华行为医学与脑科学杂志２０１０年９月第１９卷第９期　ＣｈｉｎＪＢｅｈａｖＭｅｄ＆ＢｒａｉｎＳｃｉ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ２０１０，Ｖｏｌ．１９，Ｎｏ．９ 11 1 ·综述· 内质网应激在神经元退行性变性中作用的研究进展 吴燕川 赵咏梅 内质网是细胞折叠加工蛋白和储存钙的主要场所，当内质 加工后的ｘｂｐ１ｍＲＮＡ以及那些参与内质网折叠加工功能的蛋 网功能受损，即处于内质网应激（ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓ， 白如ＢｉＰ／ＧＲＰ７８等仍需被翻译合成，此时，ＧＡＤＤ３４发挥了重 ＥＲＳ）状态时，非折叠蛋白在内质网腔内堆积，形成潜在的毒性 要作用。ＧＡＤＤ３４是脱ｅＩＦ２ 磷酸的磷酸酯酶复合物的一个调 α 聚集。为了恢复内质网功能，细胞将启动一系列的应激反应， 解亚单位，因此可能在纠正由 ＥＲＳ引起的翻译阻滞，恢复细胞 其中一个最重要的应激反应就是非折叠蛋白应答（ｕｎｆｏｌｄｅｄ 功能中发挥重要作用［４］。ＵＰＲ的激活对于细胞来说是必要的， ｐｒｏｔｅｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅ，ＵＰＲ）。ＵＰＲ的特征是关闭普通总蛋白的合 ＵＰＲ的主要目的是限制需要内质网折叠和加工的蛋白合成，同 成，但激活编码内质网常驻蛋白（ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｒｅｓｉｄｅｎｔ 时促进未折叠蛋白的转运和降解，并增强内质网折叠蛋白的能 ｐｒｏｔｅｉｎｓ）的基因表达，提高内质网折叠加工蛋白的能力。蛋白 力，从而促使细胞适应于变化的环境，重建内质网功能。但长 沉积是许多神经退行性疾病包括老年性痴呆（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓｄｉｓ 期过强的ＥＲＳ必将导致细胞凋亡［１２］。当内质网功能紊乱时， ｅａｓｅ，ＡＤ）、帕金森病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ＇ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＰＤ）、亨廷顿病（Ｈｕｎ 有两类基因程序被激活：一类是像ＢｉＰ／ＧＲＰ７８这样能够帮助细 ｔｉｎｇｔｏｎ＇ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＨＤ）等的共同特征，这些神经变性病都可能涉 胞抵抗应激的蛋白，一类是像 ＣＨＯＰ／ＧＡＤＤ１５３这样在ＥＲＳ引 及到内质网功能受损。因此，神经变性病可能存在着共同的病 起的凋亡程序中发挥重要作用的蛋白［５］。内质网常驻蛋白 理机制，内质网功能损害可能是这些病理机制的基础。 Ｃａｓｐａｓｅ１２参与了 ＥＲＳ引起的凋亡过程，Ｃａｓｐａｓｅ１２只能被 一、ＥＲＳ与ＵＰＲ ＥＲＳ激活。除了通过ＣＨＯＰ和Ｃａｓｐａｓｅ１２介导的ＥＲＳ直接凋亡 内质网是细胞加工和折叠新合成蛋白的主要场所，也是细 途径外，内质网和线粒体之间还存在凋亡对话，进而激活经典 胞储存钙和调控信号的重要亚细胞成分，它对应激反应极为敏 的线粒体凋亡通路，包括细胞色素ｃ从线粒体释放及 Ｃａｓｐａｓｅ３ 感。各种刺激包括内质网腔内钙离子浓度降低、降解非折叠蛋 的激活等［６］。继发于ＥＲＳ所产生的活性氧物质 ＲＯＳ、钙平衡 白的蛋白酶体受阻以及某些导致蛋白不能正确折叠的基因突 破坏等都能导致线粒体Ｃａｓｐａｓｅ９凋亡通路的激活。因此，当内 ［１］ 变都能引起ＥＲＳ 。为了应对这些情况，细胞激活了一个高度 质网功能受损时，引起的应激反应涉及到一系列的细胞成分， 保守的反应，即ＵＰＲ［２］。ＵＰＲ激活被认为是病理过程中内质网 包括：胞浆（蛋白合成），胞核（基因表达的激活），及线粒体（细 功能受损的一个指示。 胞色素ｃ的释放）等［５６］。 ＵＰＲ的特征是一系列蛋白激酶的激活［１２］，其中包括双链 二、错误蛋白折叠与神经元退行性变性 ＲＮＡ激活的蛋白激酶 ＰＫＲ样的内质网激酶（ＰＫＲｌｉｋｅＥＲｋｉ 随着全球人口老龄化程度的增加，以神经元退行性变性为 ｎａｓｅ，ＰＥＲＫ），转