3第三章DNA损伤和修复.pptVIP

DNA的损伤的切除修复 错配修复  SOS 修复 DNA复制不很严格，新合成的DNA容易造成错误产生突变。 与DNA修复有关的人类遗传疾病： 着色性干皮病(Xeroderma pigmentosum) 布伦氏症候群(Bloom’s syndrome) 遗传性大肠癌(Hereditary nonpolyposis colon cancer；HNPCC) 着色性干皮病 是一种隐性遗传性疾病，有些呈性联遗传。因核酸内切酶异常造成DNA修复障碍所致。临床以光暴露部位色素增加和角化及癌变为特征。 1. 幼年发病，常有家族发病史。 2. 面部等暴露部位出现红斑、褐色斑点及斑片， 伴毛细血 管扩张，间有色素脱失斑和萎缩或疤 痕。皮肤干燥。数年内发生基底细胞癌、鳞癌 及恶性黑素瘤。 3.皮肤和眼对日光敏感。 4.病情随年龄逐渐加重，多数患者于20岁前因恶 性肿瘤而死亡。 5.组织病理 晚期出现表皮非典型性增生、日光角 化及鳞癌和基底细胞癌等恶性肿瘤。 着色性干皮病患儿脸部特征 着色性干皮病背部, 着色性干皮病的并发症 着色性干皮病的治疗 避免紫外线照射 避免肿瘤致病因子 对症治疗 多发性家族性大肠癌(HNPCC)的临床特征 发病早 ( 45 岁) 肿瘤好发部位 肠外肿瘤的类型 息肉较少 30-60% 有内膜肿瘤 多发性家族性大肠癌(HNPCC)的临床特征 发病早 肿瘤好发部位 肠外肿瘤的类型 息肉较少 30-60% 有内膜肿瘤 HNPCC发生的危险因素 基因携带者发生的危险因素: 早期: 20-25岁 妇女: 年龄(?) 25-35岁 HNPCC 家族成员之一发生的概率 : 胃癌发生: 早期发生年龄 3-35岁, 复发 1-2 年 尿道肿瘤发生: 30-35岁,复发 1-2 年 DNA损伤和修复的生物学意义 第四节 DNA损伤和修复的参考标志 ——生物标记物 错配修复 校正活性所漏校的碱基, 使复制的保真性提高102～103倍 错配修复系统 (MRS Mismatch Repair System) DNApol (ξ= 10-8) 经第二次校正ξ= 10-11 错配修复系统组成（Mismatch repair system） DNA腺嘌呤甲基化酶(m6A甲基化酶) DNA polymerase Ⅲ 填补单链 DNA 缺口 Helicase 、SSB 、外切核酸酶 (Ⅰ和Ⅶ) 、连接酶 修复蛋白：Mut(mutase) H、 L、 S 扫描新生链中错配碱基 识别新生链中非 m6A 的GATC序列 酶切含错配碱基的DNA区段 作用 6. SOS 修复（原核生物） RecA LexA(一种DNA结合抑制蛋白) 调控元件：SOS盒 SOS反应诱导表达的基因有30多个， 参与SOS 修复 RecA-P的三种功能 a、 DNA 重组活性 b、 与S.S. DNA结合活性 c、 少数蛋白的proteinase活性 当DNA复制受阻/ DNA damaged 细胞内原少量表达的RecA 与S.S, DNA结合 激活RecA-p的proteinase活性 修复损伤 LexA-p降解 RecA-p高效表达 SOS open 当DNA复制度过难关后 RecA-p很快消失 LexA gene on SOS off 二、参与DNA修复的主要基因 （一）XRCC基因 X线交叉互补基因（X-ray cross complementing gene , XRCC) （二）XP 及ERCC 基因 着色性干皮病（xeroderma pigmentosum, XP) ERCC(excision repair cross-complementing) (三）RAD系列基因 第三节 DNA损伤修复与疾病 DNA损伤的生物学后果，一方面损伤的积累，另 一方面是对损伤的应答，既取决于DNA损伤的程度和细胞的修复能力。 DNA碱基损伤后： 1.遗传密码子变化，产生功能异常的蛋白，导 致细胞功能衰退、凋亡、恶性转化。 2. 染色体畸形，导致严重后果。 3. DNA交联影响基因正常表达和调控。 4.基因组不稳定引发衰老、肿瘤等疾病。 一、DNA损伤与肿瘤 肿瘤发生是DNA损伤对机体的远后效果之一 1945年日本广岛、长崎核爆炸，切尔诺贝利核事 故，众多研究表明： 1. DNA是电离辐射、遗传毒性致癌物、病