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心血管病学进展 1996 年第 17 卷第 6 期 ?346? 溶栓药物研究的若干进展 山东医科大学附属医院心内科 李大庆 综述 张 运 审校 摘要 溶栓治疗存在再通率不高和出血、再闭塞等问题。随着分子生物学技术的进步, 通过基因工程产 生了新一代溶栓药物。本文对近年来出现的新型溶栓药物的类型、研制原理及实验室评价作一概述。 关键词 溶栓药物 基因工程 [ 4 ] 自从 1959 年 首次静脉应用链 F letcher 明此突变体的 PA I2I抗性增加了 500 倍 。 激酶 治疗急性心肌梗塞 以来, 溶 SK AM I 此外, A hern 等通过对 t2PA 分子 F 区的一 栓治疗成为标准疗法之一, 并使心肌梗塞死 系列缺失及置换研究, 得到了半衰期明显延 亡率大幅度下降。然在临床批准使用的溶栓 长, 与纤维蛋白亲和力损失较少的突变体, 且 [ 5 ] 剂 包括纤维蛋白特异性与非特异性溶栓剂 体内溶栓活力明显提高 。 的疗效对比研究中并未找到最佳溶栓药物, 2 突变体的研究不如 2 活跃。 scu PA rt PA 均存在冠脉再通率有限, 出血及再狭窄的问 比较成功的是重组糖基化 scu2PA , 代表为 题。尤其值得关注的是约 015%的脑出血发 A 274187, 在鼠杂交瘤细胞克隆表达。 W eaver [ 1, 2 ] [ 6 ] 生率, 此类患者大多预后极差 。如何提高 等 对 128 位AM I患者应用A 274187, 60 分 溶栓成功率和减少出血及再闭塞的危险性是 钟时冠脉再通率 62% , 再闭塞率 114% , 90 溶栓治疗面临的重要课题。近年来运用分子 分钟时再通率 73%。此药半衰期仅 6 分钟, 生物学理论和基因工程技术, 可以对现有的 尚需进行大规模临床试验以评价其优越性。 溶栓剂分子进行重组和修饰, 产生了一批新 还有另外 2 类均不理想。一是针对纤溶酶原 158 159 型溶栓剂, 可能是克服目前溶栓治疗存在问 切割位点 Iys 2Ile 的多种定点突变体, 目 题的有效途径。 的在于延缓 scu2PA 转变成双链 u2PA , 并提 1 重组组织型纤溶酶原激活剂 2 , 单 rt PA 高其与纤维蛋白的亲和力及 PA I2I抗性。结 链尿激酶纤溶酶原激活剂 2 突变体 scu PA 果很不幸, 所有突变体的酶活性均下降。二是 及杂合体的研究 糖基化位点消除的突变体, 目的也是延长半 应用重组 DNA 技术可对 rt2PA , scu2 衰期及提高纤维蛋白特异性, 但未达到预期 [ 7 ] PA 等分子进行各种修饰, 产生多种突变体 目的。只有 等 构建的糖基化位点缺 L en ich 或杂合体, 以求筛选出疗效更佳或者对纤维 失突变体 - 302 p ro2 U K 的酶活性提高 蛋白 亲合力更高的纤溶剂。 fib rin 约 2 倍。 2 突变体研究进展十分迅速。主要 rt PA 为了将 t2PA 对纤维蛋白亲和性较高的 针对延长 rt2PA 的半衰期, 增强特异溶栓效 特性及 scu2PA 酶活性较高的特性融于一 能, 逃避纤溶酶原激活剂抑制剂2 PA I2I 体, 现已构建了多种 2 与 2 的杂合 t PA scu PA [ 8 ] 抑制等方面。M adison 等通过模拟胰酶与牛 体, 但未见优于天然 t2PA 的杂合体 。 胰蛋白酶抑制物复合物的已知空间构型, 推 2 抗体靶向溶栓药物 an tibody targeting 304 出 t2PA 的 PA I2I 结 合 位 点 是 A rg 及 p lasm inogen activato r 296 302 2 , 并构建出逃避 2 抑制的 2 Iys Gly PA I I t 由于第二代溶栓剂 rt2PA 和 scu2PA 与 296 302 [ 3 ] PA 突变体△ K 2G t2PA 。李显奎等证 纤维蛋白仅具有中等强度的特异亲和力, 在心血管病学进展 1996 年第 17 卷第 6 期 ?347? [ 15 ] 药理剂量下不能满足特异性溶栓需要, 所以 融合蛋白。 等 亦产生了包括抗纤维 R unge 很多学者都在考虑利用单克隆抗体与抗原具 蛋白抗体与 scu2PA 的催化位点的融合蛋 有高度亲和力的特性。抗体靶向技术的优点 白, 并发现在体外试验中其溶栓效力比 2 scu 是: 1 使第一代溶栓药物有可能具备纤维蛋 提高 6 倍, 在鼠体内是 2 的 20 倍。 PA scu PA [ 16, 17 ] 白特异性; 2 对配体的亲和力更高 抗体对 V andamm e 及 D ew erch in 等 对融合蛋 微克分子级或纳克分子级的底物具有亲和 白 M A 215C