13一淀粉样蛋白与阿尔茨海默病神经元退变的研究现状.pdfVIP

神经疾病与精神卫生2007年第7卷第6期 ·学术交流· 13一淀粉样蛋白与阿尔茨海默病神经元退变的 研究现状 孔繁军 韩晓涛 张茁 中图分类号：R742文献标识码：A 文章编号：l009—6574(2007)06一0459一02 阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease，AD)是以智 能衰退为主要表现的神经系统退行性疾病，是引起 常分泌，它可以刺激细胞增殖，促使细胞间和基质的 痴呆的主要原因。其主要病理特征为细胞外间隙 粘附，保护神经元免受兴奋性毒素和氧化反应损伤。 A|3(p—amyloid 溶解状APP通过G蛋白干预细胞内信号过程，增加 protein)沉积所形成的老年斑(Senile Plaque，SP)、细胞内异常磷酸化的Tau蛋白聚集所微管相关蛋白(MAP)激酶的活性。在转基因小鼠， 大量表达APP引起皮质突触数目大量增加，因此推 形成的神经纤维缠结(Neuro“brillarytangles， NFT)、血管淀粉样变性以及皮质、海马神经元丢失 等。随着社会老龄化，AD的发病率越来越高，但AD的j3折叠和纤维形成是具有神经毒性作用的基础。通 的病因目前尚不清楚，研究认为AD是由遗传、代谢 过调节APP的3条途径，如增加a分泌酶活性，减少B 和环境因素所构成错综复杂的广泛病因谱所致，而 和7分泌途径，可以减轻Ap的神经毒性作用。 Ap神经毒性是各种因素引起AD的共同通路，是2 Ap的神经毒性作用 AD形成和发展的关键因素。 越来越多的证据表明，AB是各种原因诱发AD 1 Ap的生成与代谢 的共同通路，是AD形成和发展的关键因素。目前 多数学者认为，Ap在大脑皮层内的蓄积是AD病理 1853年德国病理学家Virchow将研究者所发现 的大脑皮质球状斑的核心成分，一种细丝样物质称 发生过程中的一个早期必然事件，超前于其他脑区 损伤和临床症状数年。在发生顺序上，A8的出现早 为淀粉样(Amyloid)物质，1907年Alzheimer第一次 报告了SP是进行性痴呆的病理基础，因此将这种痴 于神经纤维缠结，轴索缺乏营养等病理变化以及临 床症状。最为直接的证据是Ap在一定条件下能表 呆称为AD。直到上世纪80年代，对AD的研究有 了突破性进展。1984年，Glenner和wong从AD患 者的脑膜血管壁中首次分离出了此淀粉样物质，发 观察到较高浓度的Ap能引起神经元退化和死亡，并 现此物质含有39～43个氨基酸，分子量大约为证实引起毒性的必需结构是其25～35位的氨基酸 序列(A|13。。～。。)。最近发现，AB的神经毒性包括两个 4KD，并且在三维结构中呈8型折叠，从而称为“p— 方面，一是增强或放大各种伤害性刺激如低糖、兴奋 Amyloid”。1985年Masters和Beyreuther从sP中 毒素、自由基等对细胞损伤的效应和敏感性；二是直 心分离出了一种蛋白质，这种蛋白质与口一Amyloid 具有相同的分子量和氨基酸序列，并且能与相同的 接的细胞毒性。实验发现，多数细胞与Ap接触后都 抗体结合，从而证实SP的中心也是由Ap组成。表现出细胞肿胀、染色体浓缩、核内DNA断裂等细 胞凋亡的典型形态和生化特点，仅在少数细胞内或 1987年Kang等在2l号染色体长臂中段发现了一 个基因，它含有AB的全部密码，这个基因编码的一 与兴奋毒素共存时才表现出神经元肿胀、膜溶解、乳 组蛋白被称为口一淀粉样前体蛋白(p—amyloidpre— 毒性