基质金属蛋白酶及其抑制剂在消化系统肿瘤中作用的研究进展.pdfVIP

第 28卷第 6期 阿 方净院学球 (自然科学版) Vol_28No．6 2012年 12月 JournalofHebeiNorthUniversity (NaturalScienceEdition) Dec．2O12 基质金属蛋白酶及其抑制剂 在消化系统肿瘤中作用的研究进展 郝 青 ，郭 颖。 综述，张林西 审校 (1．河北jE方学院附属第二医院外科，河北 宣化075100； 2．河北北方学院病理学教研室，河北 张家 口075000) 摘要：MMP和TIMP之间平衡失调在细胞外基质降解中起着关键作用，同时在肿瘤细胞侵袭及早期转移 等过程中具有重要作用。通过对 MMPs、TIMPs在消化系统癌组织中表达的检测可以对其早期诊断、转移及 预后判断提供重要指导作用。主要对 MMPs中的 MMP一2和 MMP一9及 TIMPs在消化系统肿瘤发生、进展及 转移中的作用做了概述 。 关键词：消化系统肿瘤；基质金属蛋 白酶；基质金属蛋 白酶抑制剂 中图分类号 ：R979．1 文献标识码 ：C DOI：10．3969／j．issn．1673—1492．2012．06．032 人类恶性肿瘤的发生涉及多个原癌基因的激活和／或抑癌基 因的失活 ，表现为多因素、多基因、多步 骤的相互协同作用，在消化道肿瘤的发生、发展上表现尤为显著，其 中基质金属蛋 白酶 (matrixmetallo— proteinases，MMPs)和基质金属蛋白酶组织抑制因子 (tissueinhibitorofmetalloproteinases，TIMPs) 具有重要作用 。随着对MMPs及 TIMPs的深入研究，有可能从此方面揭示其异常表达与消化道肿瘤浸润 进展的关系，为临床早期诊断、安全有效的靶 向治疗消化系统肿瘤等提供理论依据。主要针对MMPs中 较为关键的MMP-2、MMP-9及 TIMPs在消化系统常见肿瘤中的作用做一概述 。 1 MMPs的生物学特性 MMPs因其含有金属 Zn抖 、Ca 而得名 ，是一类结构高度 同源、属分泌型或膜相关性 内肽酶类 ，已 发现至少有 23个成员。MMPs能分解绝大多数细胞外基质 (extracellularmatrix，ECM)成分 ，同时参 与胚胎发育、血管形成及组织再吸收等。大多数 MMPs分泌到细胞外发挥作用，但在细胞内，无论是在 细胞核、胞质或细胞器也发现 MMPs，对于细胞 内 MMPs的作用仍然缺乏了解 [1]。在生理条件下， MMPs以无活性的酶原形式存在 ，组织中含量较低 。在某些病理情况下，体 内存在 的天然激活剂可激活 MMPs，某些特殊的化学物质也具有激活功能。MMPs有 以下共同特点：①蛋 白酶以酶原形式分泌 (可溶 性或膜相关性形式)；②活性中心的Zn 是催化机制的关键 ，其活性及表达受到严格调控 ；③每种 MMPs 能裂解一种或多种 ECM成分；④可被 TIMPs抑制。 正常情况下MMPs和TIMPs保持动态平衡，进而维持组织细胞正常生理功能。若此平衡失调，许多 与 MMPs功能有关的病理生理变化就会发生紊乱 ，如癌细胞的增生、浸润和转移等。其中MMPs家族 中 的MMP-2、MMP-9在肿瘤 的转移和血管生成方面所起作用尤为重要 。 1．1 基质金属蛋 白酶一2 (MMP一2) MMP-2结构基因总长度为27kb，由13个外显子和 12个内含子所组成，位于人类染色体 16q21。研 究发现，多种细胞可以分泌无活性的前酶原MMP-2。其激活位点的金属离子与氨基末端的半胱氨酸残基 相互作用，进而介导着MMP一2的前体状态。在细胞外MMP一2以无活性的前酶原状态存在 ，可在适宜条 件下经一系列复杂的生物学反应激活，现已基本阐明MMP一2在体内的激活机制 。MMP一2功能的发挥受 到膜激活剂、整合素受体和 TIMP一2等调控，从而影响了MMP-2的表达、激活及其降解靶蛋白。 1．2 基质金属蛋 白酶-9 (MMP一9) MMP一9基因具有 13个外显子和 9个 内含子，位于染色体 20ql1．2～13．1。它是MMPs家族 中相对分 来稿 日期 ：2012—10—29 作者简介 ：郝青 (1972一)，男