mTOR信号通路与自身免疫性疾病研究进展.pdfVIP

临床内科杂志2012年 12月第29卷第 12期 JClinInternMed，December2012，Vol，29，No．12 · 853 · · 继续教育 园地 · roTOR信号通路与 自身免疫性疾病研究进展 付冰冰 雷红韦 赵 阴环 [中图分类号]11593．2 [文献标识码]A [DOI]10．3969／j．issn．1001-9057．2012．12．025 [关键词] mTOR通路 ； 自身免疫性疾病 ；雷帕霉素 自身免疫性疾病是指由机体 自身产生抗体或致敏淋巴细 过表达引起roTOR的活化。雷帕霉素抑制Rab5和HRES1／Rab4 胞破坏、损伤 自身组织和细胞成分，导致组织损害和器官功能 基因表达及 FceRI-y和 Syk在狼疮 T细胞 中的过表达并上调 障碍的原发性免疫性疾病。免疫耐受性的终止和破坏是其发 TcRf链 。以上研究提示雷帕霉素可能成为 SLE的有效治疗 病的根本机制。自噬是高度保守的依赖于溶酶体的 自身物质 药物。 降解过程。大量的免疫学过程高度依赖细胞 自噬，包括病原体 2．mTOR信号通路与类风湿关节炎 (RA) 的识别和破坏、抗原呈递、淋巴细胞发育和功能以及炎症的调 类风湿性关节炎是一种慢性进行性的自身免疫性疾病 ，主 节等…。目前发现对于 自噬的调控主要是对mT0R和Beclinl 要侵犯滑膜组织 ，继而引起关节软骨、周围韧带及骨质的破坏。 两大核心分子调控。mTOR可整合细胞外营养、能量及生长因 Kim等 证明mTOR活性在RA患者滑膜组织尤其是滑膜破骨 子等多种信号，与基因转录、蛋白质翻译、核糖体合成等生物过 细胞中高度活化。PI3K／AKT／mTOR通路对破骨细胞分化和存 程相关联，是细胞 自噬的关键调节位点。因此 ，阐明mTOR信 活起重要作用，抑制该通路可 以阻止 RA的骨破坏。Zhang 号通路与自身免疫性疾病的关系具有一定的理论和实际意义。 等 叫研究发现磷酸化的AKT在 RA患者滑膜纤维母细胞中表 一 达增高，并有助于TNF-Ot刺激纤维母细胞发挥破坏效应。血管 、mTOR信号通路与 自身免疫性疾病 生成素 1(Ang一1)与RA的血管新生和骨质破坏也有密切关系， 1．mTOR信号通路与系统性红斑狼疮 Hashiramoto 等证 明 Ang一1通过促分裂原活化蛋 白激酶 SLE是一种以B细胞过度激活、T细胞缺陷及大量致病性 (MAPK)和 PI3K／AKT／mT0R通路引起 RA的关节破坏。此 自身抗体产生为特征的系统性 自身免疫性疾病。自噬过程并 外，B细胞活化因子受体 (BAFFR)在 RA患者血清中表达增 未在SLE中被发现，然而通过不同实验室的一系列研究发现自 高 12]，BAFF／BAFFR通过介导PI3K／AKT／mT0R信号转导通路 噬相关基因的异常可能参与了SLE发病。Town等 发现 SLE 启动抗凋亡过程，调节 B淋巴细胞的增殖和活化，诱导转录因 患者血清中提取的自身抗体可以引起神经母细胞瘤发生 自噬， 子 NF．KB活化，参与RA发病过程 。 为 自噬与SLE提供近一步联系。这些研究也强调了特异性 自 关节软骨破坏主要是 由于血管翳分泌大量的细胞因子和 噬调节剂对 SLE的潜在治疗作用。 消化酶所致，Laragione等 通过体外研究实验证实雷帕霉素 mTOR通路是细胞 自噬的最主要抑制性通路 ，mTOR信号 可以抑制纤维母细胞增殖，减弱纤维母细胞的侵袭性，抑制肌 激活与SLET淋巴细胞异常活化有关 。mTOR信号激活引起 动蛋白重组和板状伪足形成 ，减少血管翳形成 ，减轻佐剂诱导 线粒体超极化，使T细胞出现坏死倾向，可促进树突细胞活化、 的鼠关节炎的软骨侵蚀和关节损伤。在胶原和佐剂诱导的RA 抗核抗体产生和炎症的发生 J。Wu等 证明与健康对照组相