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计算机辅助药物设计的应用 葛月宾 王丽君 廖矛JI (中南民族大学 湖北 武汉 430074) 摘 要 基于结构的计算机辅助药物设计方法是多学科交叉、综合的新兴产物 ，它将发展成为先导化合物 发掘的主要方向。文章着重介绍了数据库搜寻的应用。 关键词 药物设计 数据库搜 寻 三维结构数据库 分子对接 中图分类号 TP392 文献标识码 A 为 了治疗不断出现 的新疾病和快捷 、 共有的药效基 团．进而在现有的数据库中 有药效团相同的结构 所 以还需进一步筛 高效地医治各种 旧疾病 ．科学家们付出了 寻找符合药效基 团模型的化合物 该类方 选 从众多的命 中结构 中找到有库存或可 巨大的努力不断地研 究和开发新型药物 法 中比较著名的软件有 Catalyst和 Unity． 以购买得到且含有必需的疏水区范围的样 新药研究与开发的过程一般包括 以下 四个 而 以前者应用更普遍 。另一类方法是基于 品．进行生物活性测定 。从生物活性测定结 方面 ：先导化合物 (亦称模型化合物)的发 受体 的．也称为分子对接法 ．即将小分子配 果的比较中．选出活性最高的物质作为先 掘 、先导化合物分子的结构修饰和改造 、药 体对接到受体 的活性位点．并搜寻其合理 导化合物 用剂型的设计和剂量范围的确定 其 中先 的取 向和构象 ．使得配体与受体 的形状和 使用这一方法设计先导化合物 的前提 导化合物 的发掘是最重要也是难度最大 相互作用的匹配最佳 。在药物设计 中．分子 条件是先确定药效团．并 以此为提 问结构 的．根据 目前估计 ．在 30000个合成化合 对接法主要用来从化合物数据库 中搜寻与 去搜索与之相同的基团或分子 药效团是 物 中．2000个可 以进入 临床前研究 ．200 受体生物大分子有较好亲和力的小分子 ． 指具有某种生物活性所必需的结构特征及 个可以进入 I期l临床试验 ．40个可以进入 从而发现全新的先导化合物 分子对接法 其空 间排列方式的物质分子 。到 目前为止 ， Ⅱ期临床试验 ．12个可 以进入Ⅲ期临床试 由于从整体上考虑配体与受体 的结合效 药效团可以通过以下两种方法得到：①在 验 ．8个可被批准 ．仅有 1个在投资上具有 果 ．所 以能较好地避免其他方法 中容易出 受体结构 已知的情况下．分析受体 的作用 良好的效益 现的局部作用较好 、整体结合欠佳的情况 。 点和形状 ．根据形状互补和作用位 点互补 因此 ．为了发现药物先导化合物 ．进一 目前具有代表性 的分子对接软件主要有 原则反推出配体的特征结构和形状作为药 步创新新药 ．在后基 因组时代 ．新药设计 的 DOCK、FlexX和GOLD。 效团：②受体结构或作用机制不清楚的情 模式正从盲 目地随机筛选朝着基于疾病机 1．1 维结构数据库 况下 ．对一系列活性化合物进行结构一关系 理的合理药物分子设计 的方 向发展 正是 三维结构数据库是指收集大量有机及 研究，并结合构象分析、经验猜测等手段 ， 由于这种转变 ．才有可能提高新药的市场 生物分子立体结构信息的数据库 它包括 总结 出一些对活性关系至关重要的原子基 竞争力。近年来 ．随着计算机技术的发展以 分子的低能构象和柔性构象等量子化学参 团或空间结构作为药效团 及量子化学数据库的不断建立 ．应用配体一 数 (静电、氢键 、疏水性及 1T一叮r作用参数) 1．2 分子对接 受体相互作用原理 ．计算机辅助药物设计 等 早期的三维结构数据库信息只能来源 按照受体与配体形状互补、性质互补 方法应运而生 计算机辅助药物设计方法 于晶体实验．如剑桥结构数据库中的 13万 的原则对于与疾病相关的受体按其提问结 以计算机为T具 ．采用各种理论计算方法 个有机化合物三维结构全部来 自于 X射 构在三维小分子数据库直接搜索可能的配 和分子构象模拟技术 ．再根据积 累的大量 线晶体结构衍射实验和中子衍射实验 由 体 ．并将它放置在受体 的活性位点处 ．寻找 药物构效关系研究成果设计出具有某一药 于近几年分子生物学、核磁共振 、多维核磁 其合理的放置取 向和构象．使得配体与受 效的先