错误折叠蛋白质的聚集效应及其对策.pdfVIP

维普资讯 《生命的化学}2005年 25卷 3期 ●小综述 CHEMISTRYOFLIFE2005，25(3) 文章编号：1000—1336(2005)03—0179—03 错误折叠蛋 白质的聚集效应及其对策 陈明辉 占 琦 霍光华 (江西农业大学生物工程系 ，南昌 330045； 浙江宁波人健药业有限公司，慈溪 315300) 摘要 ：错误折叠蛋 白质大量聚集将引发蛋 白质构象紊乱症 (proteinconformationaldisorder，PCD)。 目前的研究发 现 ，蛋 白质聚集过程中的中间体 (纤维前体 ，pre—fibrillar)导致细胞膜结构受损 ．从而诱发细胞凋亡。根据这一原 理设计出的抗纤维前体抗体和干扰肽可 以作为 PCD治疗 的一般性方法 。此外 ，该文就消除错误折叠蛋 白质 聚集 的研究方向作 了展望。 关键词 ：蛋 白质错误折叠 ；蛋 白质构象紊乱症 ：干扰肽 中图分类号 ：Q51：Q71 蛋 白质是生物体各种功能的执行者 ．同时也 成淀粉样沉积物 。近年来发现一些疾病总伴随有 是生物体结构的构建者。蛋 白质只有正确折叠并 蛋 白质错误折叠并发生聚集的现象 ．这类疾病统 形成相应的高级结构 ，才能正常行使其生物学功 称为蛋 白质构象紊乱症 (proteinconformationaldis— 能，因此蛋 白质结构 的研究一直是生物学领域的 order，PCD)[21。所有涉及 PCD的蛋白质都是一级 热 点 。蛋 白质的一级结构决定其 高级结构和功 结构不变而二级结构或三级结构发生改变。这些 能，这一观点 已被普遍接受。但是多肽 的折叠是 蛋白质各不相同，在序列和结构上都没有任何同 否 只有一个方 向呢?Prusiner发现 引起疯 牛病 源性 (表 1)，但是这些发生聚集的错误折叠蛋白 (bovinespongiformencephalopathy，BSE)的传染性 质都具有极其稳定 的p折叠构象 [21。B折叠是致 因子 Prion (scrapieprionprotein，P )是生物体 病的错误折叠蛋 白质中最常见的一种构象 ．同一 内prP~蛋白 (cellularprionprotein)的另一种折叠 蛋 白质或不同蛋 白质的B折叠片之间通过肽键 的 形式 [”，是一种错误折叠 。生物体 内蛋 白质错误 氨基 (一NH)和羰基 (一CO)形成氢键 。这种结构极 折叠概率很高，但是强大的质量控制系统 (quality 其稳定 ，在患 PCD的个体组织 中错误折叠的蛋 白 controlsystem)，如分子伴侣 、蛋 白质的泛素降解 质 以这种方式相互交联 ，形成不溶性纤维状聚集 途径 、DNA修复、无义介导 的mRNA 降解 (non— 体 (insolublefibril—likeaggregates)。 sense—mediatedmRNAdecay)等 ．能在遗传信息表 2．错误折叠蛋 白质聚集的毒性机制 达的各个时期减少错误折叠蛋白质的产生。如果 由于这种淀粉样聚集体在 PCD中普遍存在 ， 这种蛋 白质不能及时清理 ，它们将发生 聚集 ( 曾有一段时间人们认为聚集体的细胞毒性是 由细 gregation)，导致 多种神经退行性疾病 (neurode— 胞外蛋白质大量聚集造成的。基于这种设想 ．寻 generativedisease)。国外对 与多肽错误折叠后聚 求可以削弱淀粉样纤维积 聚的分子以达到治疗 目 集的毒性机制及相应对策 的研究 日益重视 。本文 的的工作大量开展 。但是对 仅一突触核蛋 白 (al— 将重点介绍多肽错误折叠与 聚集所 引起 的疾病 、 pha—synuclein)的研究表 明，真正对细胞产生毒性 细胞毒性及治疗策略。