第六章氨基酸类药物制备原理.docVIP

第六章 氨基酸类药物的制备原理 第一节 概 述 羧酸分子中一个或一个以上氢原子被氨基取代后生成的化合物称为氨基酸,其取代的位置有α、β、γ、ω之分,且与其它取代基一样,有脂肪族、芳香族及杂环氨基酸之分。氨基酸是构成机体蛋白质的基本单位,且构成生物体蛋白质的氨基酸都有一个α-氨基和α-羧基,故组成天然蛋白质的氨基酸统称为α-氨基酸,其分子中除共同结构 -CH-C00H外,其余不同烃基用R表示,故所有α-氨基酸的表达通式为: NH2 通式表明α-氨基酸有其共同结构部分,亦有不同的R基团,故不同氨基酸既有共性,又有个性。 构成天然蛋白质的20种氨基酸除甘氨酸外,α-碳原子均为不对称碳原子,具有立体异构现象,但构成天然蛋白质的氨基酸均为L型,称为L型氨基酸。 根据氨基酸在PH5.5溶液中带电状况分为酸性、中性及碱性氨基酸三类。 酸性:L-门冬氨酸及其酰胺、L-谷氨酸及其酰胺。 中性者有L-甘氨酸、L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-亮氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-半胱氨酸、L-胱氨酸、L-酪氨酸、L-苯丙氨酸、L-色氨酸、L-脯氨酸及L-羟脯氨酸。 碱性者有L-组氨酸、L-精氨酸、L-赖氨酸及L-羟赖氨酸等。 依R基团差异亦分为脂肪族氨基酸、芳香族氨基酸及杂环氨基酸三类 其中L组氨酸、L-色氨酸、L-脯氨酸及L-羟脯氨酸为杂环氨基酸,L-酪氨酸及L-苯丙氨酸为芳香族氨基酸,其余均为脂肪族氨基酸。也有将上述两种分类法结合起来对氨基酸进行分类者。此外,L-鸟氨酸及L-瓜氨酸虽不存在于天然蛋白质中,但与蛋白质代谢有密切关系。 天然氨基酸有共同的结构部分,亦有不同之处,故其理化性质亦有异同。 物理通性 天然氨基酸纯品均为白色结晶粉末,熔点及分解点均在200℃以上。在水中溶解度各不相同,在有机溶剂中溶解度一般较小。均为两性电解质,各有一定等电点。除甘氨酸外都有旋光性。 化学通性 α-氨基酸共同的化学反应有两性解离及林海定反应、酰化、烷基化、酯化、酰氯化、酰胺化、叠氮化、脱羧及脱氨反应、肽键结合反应及与甲醛和亚硝酸的反应等。 特殊基团反应 除上述共同理化通性外,某些氨基酸的特殊基团亦产生特殊理化性质,如酪氨酸的酚羟基可产生米伦反应与福林-达尼斯反应;精氨酸的胍基产生坂口反应;色氨酸的吲哚基与芳醛产生红色反应;苯丙氨酸硝化后于碱性条件下产生桔黄色反应;胱氨酸及半胱氨酸经酸或碱破坏后可与醋酸铅产生铅黑反应;半胱氨酸在碱性条件下与亚硝基铁氰化钠硝普盐反应生成紫红色化合物。另外,色氨酸、苯丙氨酸及酪氨酸均有特征紫外吸收光谱,色氨酸最大吸收波长为279nm,苯丙氨酸为259nm,酪氨酸为278nm。但构成天然蛋白质的20种氨基酸在可见光区均无吸收。 氨基酸为构成天然蛋白质的基本单位,故蛋白质营养价值实际是氨基酸作用的反映。健康人靠膳食中的蛋白质获取各种氨基酸满足机体需求。缺乏蛋白质则影响机体生长及正常生理功能,抗病力减弱引起病变。消化道功能严重障碍者及手术后病人常因禁食无法获得足够蛋白质,自身蛋白质过量消耗,致使营养不良而导致病情恶化或预后不良。临床上常通过直接输入氨基酸制剂改善患者营养状况,增加治疗机会,促进康复。故复合氨基酸制剂亦为防治疾病之重要手段。但不同氨基酸营养作用不同,其中赖氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、亮氨酸、异亮氨酸及缬氨酸等8种氨基酸,人及哺乳动物自身不能合成,需由食物供应,称为必需氨基酸。其它氨基酸均称为非必需氨基酸,其中胱氨酸及酪氨酸可分别由蛋氨酸和苯丙氨酸产生,若食物中提供了足够的胱氨酸及酪氨酸,可减少蛋氨酸及苯丙氨酸的需求量,故胱氨酸与酪氨酸也称为半必需氨基酸。此外体内精氨酸及组氨酸合成速度较低,通常难以满足需求,需由外界补充一部分,故二者亦称为半必需氨基酸。必须强调指出,在机体代谢活动中非必需氨基酸及必需氨基酸是同等重要的。 对婴幼儿而言,赖氨酸具有特殊的重要意义,它能促进钙的吸收,加速骨骼生长,有助于婴幼儿的生长发育。而食物中赖氨酸含量甚低,加工过程中易被破坏,引起赖氨酸缺乏,导致蛋白质代谢平衡失调,胃液分泌减少,消化力下降,引起厌食,影响发育。因此,在儿科营养学上,赖氨酸是促进婴幼儿生长发育不可缺少的营养素。故在婴幼儿食品中添加足够的赖氨酸是必要的。 目前全世界天然氨基酸的年总产量在百万吨左右,其中产量较大的有谷氨酸、蛋氨酸及赖氨酸,其次为天门冬氨酸、苯丙氨酸及胱氨酸等。它们主要用于医药、食品、饲料及化工行业中,目前构成天然蛋白质的20种氨基酸的生产方法有天然蛋白质水解法、发酵法、酶转化法及化学合成法等四种。氨基酸及其衍生物类药物已有百种之多,但主要是以20种氨基酸为原料经酯化、酰化;取代及成盐等化学方法或酶转化法生产。现仅将20多