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基于机制的慢性疼痛治疗新靶点 ［摘 要］疼痛及其治疗是临床上的一大难题，疗效不佳，主要由于机制不明。 随着机制研究的深入，近年来以胶质细胞、信号转导为代表的领域的拓展，发现 了众多新的治疗靶点，为慢性疼痛的治疗开辟了新的道路，对其在疼痛通路中作 用的深入了解，将有助于解决这一难题。 ［关键词］慢性疼痛、钠通道、钙通道Cdk5、MAPK 、JNK 、ERK 、TRL4、CREB、 NF-κB 、星型胶质细胞、小胶质细胞、P2X 受体 4 慢性疼痛是指的没有生物学价值的、超过正常的组织损伤愈合时间的疼痛， 疼痛时间通常超过三个月。依原始刺激的时程和自然特性，疼痛分为 3 个不同时 期，第一期：急性疼痛期，是对简单、短暂的伤害性刺激物的处理过程，是单纯、 直接由外周向丘脑及皮层中枢的传递过程。外周感受器的放电与主观疼痛的感知 之间有着密切的联系。第二期：炎症性状态期，由持续长时间伤害性刺激所形成， 导致组织损伤和外周的炎症反应，机体出现自发性疼痛、痛觉过敏（定义为刺 激――反应曲线的左移，将轻微疼痛认为是剧烈的疼痛）以及超敏反应（将正常 [ 1 ] 的非伤害性刺激认为疼痛） 。第三期：神经病理性状态期，为外周神经或CNS 损害的结果，包括外周的神经病理状态和中枢的疼痛状态[ 2 ] ，此时的疼痛与原 发的损伤无关。尤其要指出的是这 3 个时期之间并不排斥，在某些特定的神经病 理状态下可以共存。 目前治疗疼痛的最常用、有效的药物是阿片类药物，但存在诸多副作用，如 呼吸抑制、便秘以及成瘾等。慢性疼痛治疗效果不佳，主要是由于机制错综复杂， 众多成份相互交织，形成复杂的网络，下面主要以慢性疼痛的机制为基础，阐述 近年来治疗新靶点的进展。 一、离子通道 （一）钠通道 电压门控钠离子通道是由多个亚基组成的蛋白质复合物，包括一个较大的构 成微孔的 α 亚单位和两个辅助的 B 亚单位。目前共有 9 种β亚单位被分离出来 (Nav1.1-Nav1.9)。根据对神经毒素河豚毒的敏感性不同，分为河豚毒敏感和不 1 敏感两类。与各种疼痛状态相关钠通道亚型包括：Nav1.3、Nav1.7、Nav1.8 和 Nav1.9。 1．Nav1.3 Nav1.3 是一种快速再启动电压门控性钠通道，正常状态下仅在发育感觉神 经元和成人的中枢神经系统表达，在成人周围神经系统中不表达或是低表达。周 围神经损伤或中枢神经损伤导致Nav1.3 和相关的β3 亚单位在感觉神经元而不 是初级运动神经元的再表达[ 3 ] 。脊髓损伤引起的神经病理性疼痛中，Nav1.3在 背角伤害性感受神经元上调。鞘内注射Nav1.3反义寡核苷酸降低了Nav1.3 mRNA 和蛋白的表达，降低了背角伤害性感受神经元的高兴奋性以及机械性异常性疼痛 和热痛觉过敏。停止给予Nav1.3 反义寡核苷酸后，这些变化得到了恢复。这表 明神经损伤后背角二级神经元上Nav1.3表达上调，说明SCI可以激发钠通道表达 的变化，Nav1.3 表达与中枢神经病理性疼痛相关的神经元高兴奋性之间可能存 在功能的关联[ 4 ] 。 2．Nav1.7 Nav1.7主要表达在DRG和交感神经节神经元，特别是大部分为伤害性感受器 的小直径DRG神经元，产生快失活的TTX-S钠电流。其特征为慢复活和慢关闭状态 失活，从而对较小的阈下除极化有相对较大的反应。研究表明，Nav1.7 与炎性 疼痛关系密切。在大鼠后爪注射角叉菜胶后，Nav1.7 在DRG表达上调。Nav1.7 [ 5 ] 的这一动态调节说明其可能促成了神经元的高兴奋性，从而导致炎性疼痛 。 Wood 小组采用基因敲除小鼠研究表明，Nav1.7基因与急性痛和炎性痛的发展有 密切的关联[ 6 ] 。由于Nav1.7 完全缺失鼠出生后很快死亡，他们巧妙地采用 Cre-l