白血病干细胞耐药机制及靶向治疗.pdfVIP

2011年 7月 第 19卷第 7期 MODERNONCOLOGY。Ju1．2011．VOI．19．NO．7 ．1457． 白血病干细胞耐药机制及靶向治疗 王 燕 ，韩正祥 ，张敬川 ，朱 萍 【指示性摘要】白血病是一类常见的严重危害人类健康的造血系统恶性肿瘤，耐药与复发是其治疗失败两 大主要原因。越来越多的研究表明，白血病复发和耐药的根本原因是白血病干细胞(rsc)的存在。其原因 除了与LSC具有正常造血干细胞(HSC)相似的细胞生物学特性有关外 ，主要在于 LSC自身特有的生物学 特性及微环境的相互作用。对LSC耐药机制的研究，将有助于发现 白血病新的靶点治疗方法。 【关键词】白血病干细胞；耐药；靶向治疗 【中图分类号】R733．7 【文献标识码】A DOI：10．3969／j．issn．1672—4992．2011．07．69 【文章编号】l672—4992一(2011)07—1457—04 自血病是正常造血发育过程中的某一阶段发生细胞恶 的特征，目前分离 LSC的主要方法有流式细胞技术和免疫吸 性增殖的单克隆性异质性疾病，是一种严重威胁人类健康的 附法，均是利用 LSC表面抗原进行的。Pearce等 研究表 血液系统肿瘤。根据肿瘤干细胞学说 ，白血病干细胞(1euke— 明，在大约1／3的AML患者中，CD34CD38一的LSC具有高 micstemcell，LSC)在 自血病的发生、发展过程中具有重要的 的醛脱氢酶活性，据此，分离 LSC也可以通过其功能来发现 作用。当前治疗血液系统恶性肿瘤的主要手段是化疗，但大 和鉴别 。 多患者仍逃脱不了肿瘤复发、转移的命运。越来越多的研究 对于LSC的起源，目前主要有两个观点：一是来 自HSC 表明，白血病复发和耐药的根本原因是LSC的存在 J。 的恶性转化 ；二是来 自重获 自我更新能力的已分化造血祖细 LSC与造血干细胞(hematopieficstemcell，HSC)相似，具有 自 胞。最新研究表明，将 K—ras致癌基因导入 HSC可引发骨 我更新、多向分化潜能及无限增殖 的能力 ，同时也具备独特 髓增生性疾病 ，并进一步发展成急性 T细胞系白血病或淋巴 的细胞生物学特点，使得我们当前使用的许多化疗药物只能 瘤 J。表达TEL—AML1融合基因的HSC在化学诱变作用 杀灭已产生的白血病细胞克隆，达到完全缓解的假象，所以 下更易导致小鼠发生恶变 ，而在早期淋巴系祖细胞中不会发 只有消灭LSC才能从根本上治愈白血病。但正由于LSc的 生 J。也有观点认为LSC来 自比HSC更早期的血液血管干 各种特性，使得 LSC具备多药耐药性而能有效地抵御化疗药 细胞或相对成熟的白血病细胞。 物的杀伤，严重影响着 白血病 的治愈。本文将通过现有对 2 白血病干细胞的耐药机制 LSC的认识来阐述LSC的耐药机制及其治疗策略。 2．1 LSC高表达多药耐药基因 1 细胞的发现与起源 在LSC表面有多药耐药基因的表达，这些基因可表达出 1994年，Lapidot等通过将从急性髓细胞白血病 (assem— 多种膜转运蛋白，从而能够将多种化疗药物排出细胞外 ，使 blymicrolibrary，AML)骨髓细胞 中分离出的CD34 CD38 细胞内达不到杀伤 的药物浓度。在这种药物外排过程 中， 和 CD34 CD38—2个细胞亚群移植给经亚致死量照射的非 ABC膜转运蛋白发挥了重要作用。ABC转运蛋白即ATP结 肥胖糖尿病／重症联合免疫缺陷NOD／SCID小鼠体内，经过4 合盒(ATP—bindingcassette)膜转运蛋白，具有ATP依赖性 — 8周在受体小 鼠骨髓中分离出均为CD34 CD38一的人类 药物排出功能，即ATP结合盒通过结合 ATP发生二聚化 ，在 AML细胞，将此细胞再次植入受体小鼠骨髓仍能存活并传给 ATP水解后解聚，通过构象的变化将与之结合的底物转移至 下一代移植受体鼠，不仅如此，他们还发现这些细胞在受体 膜的另一侧 。最具有代表