p38促丝裂原活化蛋白激酶对疾病调控作用的研究进展.pdfVIP

维普资讯 · 综述讲座 · p38促丝裂原活化蛋白激酶对疾病调控作用的研究进展 △ 肖翔林 ，谭 莹2陈文瑛 ·，李 薇 (1．广州医学院第一附属医院，广州市 510120；2．广州中医药大学中药 学院，广州市 510405) 中图分类号 R969 文献标识码 A 文章编号 1001～0408(2007)08—0622—03 近来研究发现，p38促丝裂原活化蛋白激酶 (p38MAPK) 基和L12的长度影响p38的底物特异性；L12的长度在控制 自 在疾病的发生、发展过程中具有明显的调控作用。特别是在介 主磷酸化上起重要作用。 导炎症、应激等细胞反应方面，其特异性和选择性抑制剂亦已 1．3 p38MAPK的家族成员 被广泛应用到各类疾病的研究中来。本文结合近年国内、外相 p38MAPK的家族成员包括：p38a、p386、p387和p386。其 关文献，对p38MAPK的结构特征、家族成员、激活与效应在疾 中，p38a表达广泛，在白细胞 、肝、脾、骨髓、甲状腺及胎盘中都 病中的调控作用及研究中存在的问题等进行综述，旨在为今后 有较高的水平。p38a又包括 p38al、p38a2两个亚型；p386的表 p38MAPK的研究提供参考。 达主要在脑和心脏，也包括 p38131、p38132两个亚型；p387的表 1 对 p38MAPK的认识 达主要在骨骼肌；p386的表达主要在肺、肾、肠、唾液腺的表皮 1．1 p38MAPK的发现 细胞及睾丸、卵巢 、肾上腺和垂体 。 1993年，BrewsterJL等 “发现，细菌脂多糖 (Lipopolysac— 2 p38MAPK的激活与效应 charide，LPS)刺激巨噬细胞后有 3个蛋白快速发生酪氨酸磷 细胞外的多种应激原，如紫外线、渗透压、放射线、炎性细 酸化 ；1994年，HanJH等 ’分离和克隆了其中 1个蛋白质，其 胞因子、生长因子、休克等均可将其激活，通过高度保守的3级 分子量约为38kD，据此被命名为 p38MAPK。 激酶 “级联”程序来转导信号，当细胞受到刺激后，MAPK激酶 1．2 p38MAPK的结构特征 激酶 (MAPKKK)首先被磷酸化而激活，然后转而磷酸化激活 MAPK的激活需要双位点 ，即苏氨酸 (Threonin，T)和酪 MAPK激酶 (MAPKK)，MAPKK再激活MAPK ，即细胞外 氨酸 (Tyrosin，Y)同时被磷酸化。这 2个邻近的磷酸化位点之 的刺激通过 “级联”使MAPK靠近底物结合T—Xaa—Y基序 间被 1个氨基酸分开，形成三肽模块T一甘氨酸(Xaa)一Y。不 中的T和Y磷酸化而被激活 (双位点磷酸化)，活化的激酶反 同的MAPK亚族，三肽模块的中间氨基酸不同。p38亚族的所 过来磷酸化一定数量的底物 ，底物以其特异性与各 自的核 目标 有成员都具有 “T—G—Y”双位点磷酸化模块，这与细胞外信 结合 ，引起特定的细胞生理反应 6【Io 号调节蛋白激酶(ERK)亚族的 “T—E—Y”及逆境活化蛋白激 p38MAPK信号通路的上游激活物是 MKK3、MKK4及 酶 (JNK)亚族的 “T—P—Y”三肽序列不同。三肽模块位于蛋白 MKK6，其中MKK3、MKK6仅特异性激活 p38MAPK。 激酶第 7、第8结构域之间，这一区域在三维结构上定义 “T环 MKK3、MKK6可被MEKK5激活。p38MAPK的作用底物有 结构”(T—loop)，又称为 “L12环状结构”(Loop一12struc． 很多，这些底物直接或间接影响多种转录因子的活性，特异地 ture)。T环是一个接近激活位点的表面环状结构，常常被形象 调节多种基因的转录和表达，并以此调控细胞的分化、凋亡及 地称为 “磷酸化唇” (Phosphorylationlip)或 “激活唇 ” 多种细胞反应 7【】