糖基化终末产物及相关药物研究进展.pdfVIP

· 1186 · 中国药理学通报 ChinesePharmacologicalBulletin 2011Sep；27(9) 噬细胞清道夫受体，CD36，氧化低密度脂蛋 白受体一1(LOX． 与乙二醛或羟乙醛能快速反应生成Schiff碱 ，Schiff碱再经 1)等。其 中RAGE作为免疫球蛋 白超家族 中的一员，与 分子内反应环化为一个半缩醛胺加合物，两个半缩醛胺加合 AGEs修饰蛋白有高亲和性，在 AGEs介导的病变中起主要 物最终形成含呱嗪环的五元环加合物 。病人每天2次口 作用。RAGE存在于多种细胞中，主要包括单核巨噬细胞、 服250mg维生素 B可降低血脂，降低尿白蛋 白，预防糖尿 血管内皮细胞、肾细胞、神经细胞及血管平滑肌细胞等，通过 病。肾病 。吡哆胺也抑制牛血清白蛋白和乙二醛或羟乙醛 不同途径介导病变的发生发展。RAGE在体内的配体包括 的反应中CML的形成。吡哆胺的治疗可减轻老年动物的外 AGEs，蛋白氧化终末产物，Sl00／calgranulins，B淀粉样肽等。 周阻力增加，心脏的增大，并减少主动脉 AGEs胶原蛋白的 高血糖可刺激多种配体的产生而激活信号传导，从而引起炎 交联水平。吡哆胺对人体的不 良反应很小，可抑制人体 症，血栓 因子和活性氧激活，增强 RAGE介导的氧应激。 AGEs生成 ，防治糖尿病并发症方面正在进行 Ⅱ期临床试验。 RAGE的激活可以活化前炎症转化因子NF．xB，后者可以促 3．1．3 苯磷硫胺 (benfotiamine) 苯磷硫胺是脂溶性的维 进一系列炎症因子的转录-o。 生素B1衍生的维生素类物质，具有增强的生物利用度和生 RAGE能调节细胞的激活、生长相关的介质及细胞的增 物活性的特点。苯磷硫胺可增加机体的硫胺水平，从而调节 殖 ，从而影响器官的结构和功能。在高糖血症时，AGEs生成 硫胺焦磷酸盐(thiaminepyrophosphate，TPP)，而TPP可降低 增加，与肾脏基底膜非特异结合并改变其特性。AGEs造成 体内AGEs的产生。体内外的实验均已经证实，苯磷硫胺可 肾脏的普遍病理损害是。肾小球硬化、间质纤维化以及肾小管 防止蛋白的非酶糖基化，预防糖尿病并发症 。目前，FDA 肥大。敲除RAGE基因或封闭RAGE受体可预防糖尿病性 已批准作为食品添加剂使用。 肾小球结构和功能的损伤 ，而针对RAGE的治疗则可以防止 3．1．4 0PB-9195 其化学结构为2-异丙肼4一羰基噻唑-5一 糖尿病肾病的发生 。AGEs和 RAGE已经证实是糖尿病 基乙酰苯胺 (2-Isopropylidenehydrazono-4一OXO—thiazolidin-5一yla— 并发症的致病因素，干预AGEs的形成可以预防慢性肾病进 eetanilide，OPB-9195) 。OPB-9195为噻唑烷衍生物 (thia— 程。糖尿病血管病变的一个主要特征是血管通透性的增加。 zolidinederivatives)，该药没有降低血糖的作用，却可明显降 AGEs可通过 RAGE／Rho信号通路导致间隙的形成，和actin 低糖尿病动物循环血液中AGEs的水平和肾脏组织中AGEs 的重组，从而增加糖尿病血管内皮细胞 的通透性 。RAGE 的沉积 ，并可抑制糖氧化及脂质氧化反应 。可降低 自发 在动脉粥样硬化斑块和梗死的心肌组织中也均有表达 。 性高血压大鼠的收缩期血压，降低氧化应激水平，增加内皮 在老年痴呆病人中，RAGE可促进 A31从细胞表面转入到细 细胞eNOS的表达，并可抑制颈动脉球囊损伤后的内皮层增 胞内，从而增强AB的毒性 J。 厚。 3 基于AGEs为靶点的药物开发 3．1．5 LR-90 可抑制糖尿病动物血液与组织中AGEs的 根据AGEs的病理生理作用机制 ，目前有三类药物正在 生成与聚集 ，ARGE蛋 白的表达及糖尿病动物肾脏的AGEs 开发：AGEs生成抑制剂，可抑制 AGEs的生成；AGEs断裂 导致的氧化应激损伤 』。