DNA修复基因单核苷酸多态性与肺癌易感性关系的研究进展.pdfVIP

维普资讯 · MODERNONCOLOGY，Dec．2004，VOI．12，NO．6 592 · 囹综述囹 DNA修复基因单核苷酸多态性与肺癌易感性 关系的研究进展 朱锦富，陈亦江 【关键词】 DNA修复基因；单核苷酸；多态性；肺癌；易感性；研究 【中图分类号IR730．3 【文献标识码】A 文【章编~-]1672—4992(2(~106一O592—02 肺癌是人类最常见的恶性肿瘤 ，在工业化国家和我国许 2 DNA修复在肺癌发生中的作用 多城市(如上海、北京)已位居全部恶性肿瘤死因的首位。我 环境致癌物暴露所致的DNA损伤被认为是引起多阶段 国多数地区的肺癌发病率和死亡率在过去的2o 3O年间迅 癌变过程的起始因素和动力，不同个体 内DNA修复酶活性 速增长，并继续保持这一增长趋势，成为严重危害我国人民 的变异影响个体对不同致癌物所致 DNA损伤的修复，在遗 身体健康的主要疾病之一。肺癌的发病机制尚未完全阐明， 传易感性中占据了核心地位I8j。目前已证实，烟草燃烧释放 但许多研究证明其形成是一个多因素、多阶段的过程，是 由 出的烟雾中含有大量的多环芳烃类(如苯并(a)芘[B(a)P]) 于环境危险因素和个体遗传因素复杂交互作用的结果L1l2J。 和芳香胺类物质，这些物质均为人类确定或可疑致癌物。进 吸烟、大气污染、职业暴露和饮食营养等因素被认为是与肺 人体内后，直接作用或经代谢活化后对机体造成损伤，其中 癌发生有关的主要环境危险因素，其 中尤 以吸烟为最重要 ， 最有潜在威胁的是对细胞 DNA造成损伤(如形成 BPDE— 据不完全统计，有 80％I~2_k的肺癌可归咎于烟草暴露i2]。然 DNA加合物等)，以致引起 DNA序列的改变，增加增殖性细 而，另一方面。同为吸烟者 ，只有一小部分人(20％)患肺 胞的基因组不稳定性 8【,9J。事实上，细胞 DNA始终受到来 自 癌，而且在非吸烟者中以及年轻人中也有肺癌发生，说 明不 细胞内和细胞外环境因子的不断攻击 ，导致 DNA损伤，并使 同个体对环境暴露的反应存在易感性。这种易感性 目前被 细胞周期延迟。而细胞周期的延迟可使受损的DNA得以修 认为是由个体的遗传因素所决定的，包括不同个体代谢酶和 复。人类DNA修复功能是在机体与有害环境交互作用下不 DNA修复酶活性的变异等L3 J。研究表明，很多由基因决定 断发展和完善的。当有害环境因素造成超出自然状态下达 的个体差异可解释个体对肺癌易感性的不同L1l5J，因此 ，从基 到的DNA损伤程度或因遗传因素如基因变异导致DNA修复 因一环境交互作用为切入点研究肺癌的遗传易感性已成为 能力降低时，机体将不能进行有效的修复，其后果是细胞出 近年来肺癌分子水平发病机制研究的热点L6J。 现功能改变(如异常的细胞周期)并发生死亡；或带有基因突 1 人类DNA修复基因 变的细胞增多，导致人体疾病 (如癌症)的发生。尽管机体对 在人类正常细胞中存在一整套十分有效的DNA修复系 致癌物的代谢能力决定DNA遭受损伤的程度，但 DNA修复 统，可使受损伤的DNA分子迅速恢复正常，以保持细胞的正 能力(DNArepaircapacity，DRC)的强弱则是维持基因组稳定 常功能和遗传的稳定。目前已知，人类细胞存在多种 DNA 性和细胞正常功能的中心环节。如果DRC缺陷或低下，将 修复途径以维护基因组 的稳定性 ，其中碱基切除修复(base 不能及时和有效地修复受损的DNA，从而导到致基因突变以 excisionrepair，BER)、核苷酸切除修复(nucleotideexcision ． 致细胞癌变，增加个体罹患肿瘤的危险L1。DNA修复缺陷 pair，NER)、错配